Migraña Abdominal Infantil

Criterios de diagnóstico y manejo para no especialistas | 08 ABR 18

Migraña abdominal Infantil

Una causa importante, común, y poco reconocida de dolor abdominal recurrente en niños. Puede estar asociada o seguida de otras formas de migraña y es un predictor de migraña en el adulto

Autor: Heather Angus-Leppan, Defne Saatci, Alastair Sutcliffe, Roberto J Guiloff BMJ 2018;360 (19 Feb 2018). Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=92132

¿Qué es una migraña abdominal?

En el sentido amplio es un desorden funcional (sin anormalidades diagnósticas estructurales o bioquímicas).

Es un síndrome episódico en el espectro de la migraña y consiste en dolor abdominal central, intermitente y lo suficientemente severo como para interrumpir las actividades cotidianas. El dolor se acompaña de características migrañosas como alteraciones sensoriales (foto y fonofobia), anorexia, náuseas, vómitos y palidez.

El paciente se encuentra libre de síntomas entre los episodios con un examen físico normal, índice de masa corporal estable y un desarrollo neurológico acorde. Estos elementos constituyen los criterios diagnósticos del consenso para migraña abdominal (la clasificación internacional de desórdenes asociados a dolores de cabeza y la clasificación Roma IV de los desórdenes gastrointestinales) y descripciones previas.

Existe debate respecto a los criterios diagnósticos, el dolor de cabeza es omitido por una de las clasificaciones como característica acompañante lo que excluye cerca del 70% de los casos. Según el consenso se requiere un número arbitrario de episodios y por lo menos dos características migrañosas para el diagnóstico, la duración estimada de los episodios es de una o dos horas, aunque existen estudios donde se evidencia que el establecimiento de periodos de tiempo arbitrarios pasa por alto otros episodios de menor duración.

Vale la pena sospechar el diagnóstico de migraña abdominal aunque no se cumplan todos los criterios del consenso, los pacientes a menudo tienen  otros síndromes episódicos acompañantes que fueron excluidos de los consensos.

Definición clínica de migraña abdominal recomendada basada en criterios diagnósticos, evidencia publicada y experiencia de los autores – Dolor abdominal central episódico con duración mayor a una hora. – Los episodios ocurren con uno o más de los siguientes síntomas: palidez, anorexia, nauseas, vómitos, fotofobia, dolor de cabeza o están asociados con otros síndromes episódicos en particular vómitos cíclicos, entre otros. -La persona se encuentra bien entre episodios -Examen físico y de desarrollo normal

 

¿Cuán común es la migraña abdominal?

La prevalencia depende de la definición y  la sospecha diagnóstica en ausencia de un marcador diagnóstico objetivo.

En dos estudios ingleses en niños la prevalencia fue de 4.1% y 2.4 % utilizando la definición de 1986, utilizando los criterios diagnósticos de Roma III la prevalencia fue de 9.2% en un estudio de tipo encuesta a madres de 949 niños americanos, la prevalencia en un estudio ingles en niños de 6 a 12 años fue de 9% a los 12 años y descendió al 1% a los 14 años con una tasa mujer hombre de 1.6:1.

¿Qué estimula y alivia el dolor de una migraña abdominal?

El estrés, el cansancio, los viajes, saltear comidas y los cambios en la rutina pueden desencadenar migraña abdominal del mismo modo que con todas las migrañas.

A veces los desencadenantes pueden ser confundidos con síntomas de aura, por ejemplo, luces brillantes y humor desanimado cuando en realidad son síntomas de aura.

Los factores que alivian las migrañas son como con otros tipos de migrañas, el descanso en el 88% de los pacientes, el sueño 64% y los analgésicos en el 38%.

¿Cómo diagnostico una migraña abdominal?

Los consensos sugieren que aquellos pacientes con un diagnóstico firme de migraña abdominal no requieren más estudios

Típicamente un niño con migraña abdominal se presenta al consultorio o a la sala de emergencias con las características descriptas en el cuadro 1, el reto está en distinguir entre causas orgánicas y otras causas funcionales de dolor abdominal recurrente utilizando las características clínicas y descartando las banderas rojas (“red flags”).

Las “red flags” (signos de alarma) sugieren causas orgánicas de dolor abdominal y requieren derivar a estos niños para consulta médica inmediata. El abordaje es complejo en niños menores de 2 años quienes pueden no ser hábiles para explicar o señalar el dolor, en estos pacientes el dolor se puede inferir de llanto incontrolable o la retracción de las piernas sobre el abdomen.

Los pacientes con migraña abdominal a menudo tienen una historia familiar de otros tipos de migrañas, episodios similares no diagnosticados u otros síndromes episódicos.

El examen físico incluyendo los signos vitales y análisis de orina son normales más allá de los cambios vasomotores (palidez, ojeras) el análisis de orina corresponde a una parte importante del examen físico  dado que los pacientes con cetoacidosis diabética o infecciones urinarias pueden manifestarse con dolor abdominal.

Si un niño con diagnóstico de migraña abdominal se presenta con dolor en la guardia o a la consulta es necesario re-examinar al paciente, específicamente si hay síntomas nuevos o atípicos o signos que puedan sugerir una intercurrencia.

Fuera de la migraña abdominal otras causas neurológicas de dolor abdominal son raras. En la epilepsia abdominal el dolor es usualmente corto (segundos a minutos) y está asociado con alteraciones en el nivel de conciencia y a veces seguido por una convulsión tónico clónica.

Los consensos sugieren que aquellos pacientes con un diagnóstico firme de migraña abdominal no requieren más estudios.

¿Qué causa la migraña abdominal?

Han sido sugeridos como causas de las migrañas abdominales:

• Cambios específicos en el eje intestino cerebral
• Disregulación vascular
• Cambios en el sistema nervioso central
• Factores genéticos

No está claro porque algunas personas son más vulnerables a la interacción entre el sistema nervioso central y la rica inervación intestinal y de qué manera esta asociación con el sistema vascular trigeminal juega un rol primordial en la migraña cerebral.

Ningún estudio sugiere espasmos vasculares del intestino como causa del dolor periumbilical, pero cambios regionales o centrales en el flujo podrían ser importante como sucede en otras formas de migrañas. El rol genético es importante, particularmente para las mutaciones que afectan los transportadores de membrana.

¿Con qué otras condiciones se asocia la migraña abdominal?

En estudios poblacionales, el 70 % de los pacientes con migraña abdominal tienen o han tenido migrañas cerebrales con o sin aura, los pacientes con migrañas abdominales a menudo tienen  otros episodios sindrómicos previos o concurrentes en particular vómitos cíclicos y migrañas de los miembros, otras asociaciones posibles son vértigo paroxístico benigno, torticolis paroxística benigna, cólicos del lactante, enfermedad de Raynaud´s e hipermotilidad intestinal.

Evite asumir que el dolor abdominal en niños sin causa orgánica tiene una base psicogénica

¿Está la migraña abdominal asociada con la salud mental?

Evite asumir que el dolor abdominal en niños sin causa orgánica tiene una base psicogénica, se postula asociado con depresión, ansiedad, dificultades psicosociales y abuso. Algunos estudios se realizaron en poblaciones no controladas y no representativas, tienen solo grupos controles sin dolor, y asocian homogéneamente todos los dolores abdominales como funcionales o subestiman la variabilidad de la ansiedad y depresión pediátrica.

Los estudios controlados muestran que el dolor está asociado con estrés psicológico en niños, adultos y familias sin importar la causa o el lugar, los niveles de depresión y alteraciones emocionales fueron similares en niños con dolor abdominal funcional y en niños sin dolores con enfermedades menores. El cambio de humor como síntoma premonitorio o postdrómico es reconocido en pacientes ambulatorios con migraña pero no hay información específica en la prevalencia del mismo en la migraña abdominal.

¿Qué pasa con los niños con migraña abdominal a medida que crecen?

Usualmente tienen un excelente pronóstico sin déficit de desarrollo ni neurológicos. Un estudio longitudinal de 54 niños mostró que el diagnóstico de migraña abdominal era concluyente y resolvió en el 61% de los niños en el seguimiento de 8 a 10 años,

La prevalencia y pronóstico de la migraña abdominal en adultos es desconocida con evidencia limitada a reporte de casos y pequeñas series de pacientes.

¿Cómo son manejados los niños con migraña abdominal?

• Aproximaciones generales y psicosociales

Es esencial un diagnóstico claro y la explicación de la condición a la familia. En un estudio clínico observacional el 60% de los pacientes tenía padres con la misma patología que también se sintieron aliviados de entenderla.

Etiquetar a un paciente con el diagnóstico de migraña abdominal como una patología sin explicación médica o como un dolor de causa psicógena solo incrementa la ansiedad y depresión de los niños y sus cuidadores. En  series de casos de hospitales de la India e Inglaterra el 4 a 5 % de los pacientes con migraña abdominal llegan a cirugías innecesarias (apendicectomías) por errores de diagnóstico.

El modelo biopsicosocial del dolor y del manejo de los síntomas enfatiza una mirada holística de la vida del paciente, las terapias conductuales mejoraron el comportamiento del dolor  abdominal funcional en series controladas pero no hay datos para la migraña abdominal. Las dietas de exclusión o los tratamientos dietarios no son aprobados.

Es de ayuda evitar los desencadenantes (estrés emocional, alteraciones de comidas, y perdida de sueño), en más del 80% de los pacientes los síntomas agudos desaparecen con descanso en un cuarto oscuro y analgesia simple.

• Aproximaciones farmacológicas

La evidencia para el tratamiento farmacológico de la migraña abdominal es limitada. En estudios de migrañas con cefalea en población pediátrica las tasas de resolución del dolor con placebo alcanzan el 66% en base a lo que se necesitan estudios controlados randomizados de calidad para confirmar la eficacia de los tratamientos activos. Pizotifen es la única medicación  que cumple con los estándares para las migrañas abdominales.

Los tratamientos agudos y los tratamientos preventivos (si son necesarios)  pueden ser manejados en atención primaria  y son efectivos en la mayoría de los pacientes. El uso de otras medicaciones requiere la indicación por especialistas dado que la información es limitada o ausente respecto al uso de la misma para el tratamiento de la migraña abdominal.

Se desconoce si la evidencia para el tratamiento del dolor agudo y preventivo de la migraña cerebral puede ser extrapolado para el manejo de la migraña abdominal, en el caso de adultos la única evidencia disponible para el tratamiento de la migraña abdominal es de reporte de casos.

 

USO RACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS PARA EVITAR RESISTENCIAS BACTERIANAS

Estrategias para reducir la resistencia | 25 NOV 18

Uso racional de antibióticos

Estrategias para minimizar la resistencia a los antibióticos y maximizar su eficacia

Autor: Cheston B. Cunha, MD*, Steven M. Opal.  Med Clin N Am 102 (2018) 831–843.
https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=93414&uid=609377&fuente=inews
Resumen

• Usar antibióticos en altas dosis, de bajo potencial de resistencia y de la duración más corta posible que consiga resultados clínicos.
•  Eliminar la infección. La primera dosis de antibiótico es crítica y se debe tener cuidado de alcanzar un nivel adecuado en la sangre y los tejidos, que inhiba al microorganismo infectante y limite el potencial de resistencia.
• Usar medidas complementarias cuando sea necesario, es decir, drenaje de abscesos, desobstrucción o eliminación de dispositivos infectados.
• Usar la dosis más eleva de un antibiótico sin toxicidad, con el cual la resistencia sea relativamente probable.
• Evitar la tentación de iniciar el tratamiento para aislamientos cultivados de sitios colonizados. Los organismos colonizadores son más difíciles de erradicar que los de las infecciones, y el tratamiento de la colonización suele ser prolongado. Esta es una fuente común de desarrollo in vivo de resistencia a los antibióticos por organismos ya relativamente resistentes.
• La terapia con antibióticos no debe usarse para tratar la fiebre y la leucocitosis inexplicables o que resultan de cuadros seudoinfecciosos.
• La terapia innecesaria es costosa y puede dar lugar a efectos secundarios potenciales del fármaco, C. difficile o aumento de la antimicrobianos a los resistencia.
• Al seleccionar un antibiótico empírico para el paciente con sepsis, los médicos deben considerar el espectro (apropiado para el sitio de la infección), grado de actividad contra el patógeno hallado en el sitio (habiendo demostrado efectividad clínica), y el potencial de resistencia.
•  Cuando sea posible, seleccionar un antibiótico de bajo potencial de resistencia, con el espectro correcto y un elevado grado de actividad frente al patógeno.

Hacer todo lo posible para optimizar la dosificación, luego de considerar la relación farmacocinética/farmacodinamia (usar la dosis más elevada, no tóxica, bien tolerada y durante el lapso más corta que erradique la infección.

Introducción

Una preocupación importante de los programas de administración de antibióticos es la selección del tratamiento antibiótico empírico para la sepsis en el paciente hospitalizado. Aunque la definición de la sepsis continúa evolucionando, los programas de administración de antibióticos necesitan optimizar el tratamiento a la vez que minimizan la resistencia.

El tratamiento de elección para el shock séptico actualmente recomendado es la administración de antibióticos de amplio espectro empíricos, preferentemente dentro de la primera hora del reconocimiento del shock séptico.

En el paciente séptico es difícil hacer una correcta selección del antibiótico para atacar el patógeno más probable relacionado con el sitio de la infección, y minimizar la resistencia.

Obtener el máximo de efectividad de los antibióticos depende de consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La resistencia potencial a los antibióticos, que es una característica antibiótica inherente, es independiente de la clase del antibiótico.

Dentro de cada clase de antibióticos hay agentes de bajo y alto potencial de resistencia. Las consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas optimizan la efectividad, ya que la selección de un antibiótico de bajo potencial de resistencia minimiza el potencial de resistencia.

En los hospitales donde es común que microorganismos bacilares gramnegativos endémicos sean resistentes a los antibióticos, las opciones de antibióticos son limitadas, siendo muy importante elegir cuidadosamente el régimen antimicrobiano inicial para el paciente séptico.

Los mecanismos de acción e inactivación/resistencia no explican por qué los antibióticos en una clase tienen un potencial de resistencia elevado o bajo. Incluso con un volumen de uso elevado o un uso prolongado, los antibióticos con un bajo potencial de resistencia tienen poca o ninguna resistencia, por ejemplo, la ceftriaxona.

Entre las cefalosporinas de tercera generación, solo la ceftazidima, un antibiótico con un potencial de resistencia elevado, ha sido asociada con resistencia de Pseudomonas aeruginosa, incluso con un uso modesto.

Por el contrario, otras cefalosporinas de tercera generación tienen bajo potencial de resistencia y un potencial de resistencia mínimo, incluso con un elevado volumen de uso durante largos períodos de tiempo. Junto al potencial de resistencia antibiótica inherente, la misma dosificación de antibióticos está relacionada, en parte, con la aparición de resistencia.

RESISTENCIA ANTIBIÓTICA. PRUEBAS DE SENSIBILIDAD IN VITRO E IN VIVO

La resistencia a los antibióticos es un concepto complejo. No hay acuerdo internacional sobre los puntos de corte estándar que definen cuáles son los patógenos resistentes y los sensibles a agentes específicos. Las pruebas de sensibilidad se basan en las concentraciones séricas alcanzables mediante el uso de las dosis habituales de los antibióticos recomendados.

Las pruebas de sensibilidad se utilizan para los organismos en crecimiento y, por esta razón, estas pruebas no se realizan para los organismos de crecimiento rápido. La sensibilidad de aislados cultivados de sitios no sanguíneos requiere interpretación y extrapolación.

La prueba de sensibilidad in vitro supone que el antibiótico se usa en la dosis habitual para tratar una infección del torrente sanguíneo, y que las condiciones locales en el sitio real de la infección son similares a las de la sangre.

El paciente séptico puede estar acidótico, pero las pruebas de sensibilidad de laboratorio se realizan a un pH de 7,4. La composición química de los medios de sensibilidad también afecta los resultados. Con algunos organismos, las pruebas de sensibilidad in vitro no predicen la eficacia clínica in vivo.

En el contexto clínico, la acidosis local, la perfusión deficiente, la hipoxia local y los trastornos celulares en la cavidad de un absceso pueden reducir notablemente la actividad de algunos antibióticos, ´por ejemplo, los aminoglucósidos. Debido a la difícil penetración en los tejidos diana, el médico debe extrapolar las concentraciones séricas alcanzables a las concentraciones tisulares diana probables. Sin tal extrapolación, ante un informe de que el organismo es sensible, los clínicos incautos pueden concluir que el aislado es sensble al antibiótico en cualquier lugar del cuerpo, independientemente de los factores locales y las concentraciones que el antibiótico alcanza localmente.

En general, si un organismo es reportado como sensible, usualmente los es, dependiendo del organismo y de las concentraciones séricas que se alcanzan clínicamente.

Sin embargo, hay sitios de infección importantes que no son de la sangre y que son difíciles de penetrar, requiriendo una estimación farmacocinética de las concentraciones del antibiótico en el tejido diana/sitio de la infección.

La mayoría de las veces, el antibiograma informa sensible o resistente, pero para algunos casos, por ejemplo, la penicilina y Streptococcus Pneumoniae, se informan 3 puntos de corte diferentes: sensible, intermedio y resistente. Estos puntos de corte también difieren para S. pneumoniae aislado del líquido cefalorraquídeo y el aislado de otros sitios diferentes.

La cefepima también tiene 3 puntos de corte para P. aeruginosa. En tales casos, la pregunta es si la susceptibilidad intermedia se considera como sensible o resistente. En general, si la concentración sérica alcanzable con la dosificación normal o alta excede la concentración inhibitoria mínima (CIM) del organismo intermedio o aun moderadamente resistente (en el sitio de la infección), entonces los aislados deben ser considerados como sensibles y no como resistentes.

Este punto es importante, porque muchos médicos consideran los resultados de la susceptibilidad como absolutos y no toman en cuenta las diferencias en las concentraciones de antibióticos en ausencia o presencia de inflamación/infección en diferentes sitios del cuerpo, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo, hueso, próstata u orina.

Tipos de resistencia clínicamente pertinentes

> Resistencia natural o inherente

La resistencia puede ser clasificada por el mecanismo o tipo de resistencia, pero no explica las diferencias importantes en el potencial de resistencia de las diferentes clases de antibióticos. La resistencia a los antibióticos puede ser considerada como intrínseca o adquirida y también puede ser clasificada dentro de una clase o como resistencia cruzada.

La resistencia antibiótica inherente es la resistencia natural de ciertos organismos, por ejemplo, los enterococos son intrínsecamente resistentes a las cefalosporinas, la P. aeruginosa demuestra una resistencia inherente a la nafacilina, y así otros.

> Resistencia adquirida

La resistencia de nivel alto/absoluta no se puede superar aumentando la dosis de antibióticos

Lo opuesto a la resistencia natural es la resistencia adquirida, que se refiere a los organismos que antes eran sensibles a varios antibióticos pero se han vuelto resistentes. La resistencia adquirida puede ser absoluta o relativa, de nivel alto o bajo.

La resistencia de nivel alto/absoluta no se puede superar aumentando la dosis de antibióticos, es decir, la resistencia es independiente de las concentraciones séricas. Ante un elevado nivel de resistencia se debe seleccionar un antibiótico alternativo que sea efectivo contra el organismo.

Del mismo modo, la resistencia de alto nivel adquirida, por ejemplo, la infección por P. aeruginosa con resistencia de alto nivel adquirida que ha sido tratada con un MIC >4000 mg/ml debe tratarse con otra clase de antibiótico al cual el organismo sea sensible.

La resistencia adquirida brinda al clínico la oportunidad de aplicar los principios de farmacocinética para tratar las infecciones en diferentes sitios corporales. Estas estimaciones están basadas en principios farmacocinéticos perol os datos son limitados o no están disponibles para lograr un tratamiento individualizado.

> Resistencia de clase

La resistencia también puede considerarse dentro de una clase de antibióticos. Por ejemplo, P. aeruginosa resistente a la ciprofloxacina también puede ser resistente a la levofloxacina. Esta es una realidad clínica comúnmente reconocida, pero hay excepciones importantes, como los aminoglucósidos.

Por ejemplo, no es infrecuente que P. aeruginosa sea resistente a la gentamicina y la tobramicina, pero sensible a la amikacina. La gentamicina y la tobramicina tienen 6 loci en su estructura que las hace sensibles a las enzimas que inactivan a los aminoglucósidos, mediadoras de la resistencia clínica.

Al contrario, la amikacina tiene uno solo  de esos loci. Por esta razón, la amikacina es el aminoglucósido que tiene más posibilidad de actuar contra P. aeruginosa resistente a la gentamicina y la tobramicina.

> Resistencia cruzada

Al contrario, la resistencia cruzada se refiere a la resistencia a los antibióticos de diferentes clases. Por razones que no son del todo claras, un antibiótico puede inducir resistencia en otra clase de antibiótico, con ≥1 organismos que se manifiestan por un aumento de las CIM, es decir, la “CIM con arrastre”.

Estos problemas a menudo están relacionados con mutantes de permeabilidad o con la presencia de bombas inespecíficas de eflujo que expulsan múltiples clases de antibióticos fuera de la célula.

Por ejemplo, el uso de ciprofloxacina para P. aeruginosa puede inducir CIM con arrastre, que afecta a otros fármacos antipseudomonas dentro de la misma clase, por ejemplo, la levofloxacina, así como a otras clases de antibióticos, (imipenem ceftazidima).

Lo mismo vale para otros antibióticos antipseudomonas de alto potencial de resistencia. Si el imipenem es el principal carbapenem del hospital, entonces la CIM con arrastre puede observarse con otros carbapenems, como el meropenem y el doripenem, así como en otras clases de antibióticos antipseudomonas, como ciprofloxacina, levofloxacina, gentamicina y ceftazidima.

Por esta razón, si una institución tiene un problema de resistencia con un organismo en particular, como P. aeruginosa, una única sustitución en el formulario, de un antibiótico de elevado potencial de resistencia por otro de bajo potencial de resistencia no resolverá el problema.

Para un mejor control de un problema de resistencia de P. aeruginosa, todos los antibióticos antipseudomonas del formulario deben ser de la variedad de bajo potencial de resistencia.

> Potencial de resistencia

Los antibióticos pueden ser clasificados en los que tienen un alto potencial de resistencia o un bajo potencial de resistencia. Históricamente, un antibiótico con bajo potencial de resistencia puede definirse como el que tiene poca propensión al desarrollo de resistencia, independientemente del volumen y duración de su uso, por ejemplo, doxiciclina, minociclina, amikacina o cefepima.

En contraste, es probable que los antibióticos de alto potencial de resistencia se asocien con problemas de resistencia, incluso con un volumen limitado de uso. No se sabe por qué, dentro de cada clases de antibióticos, hay algunos con alto potencial de resistencia. Y otros con bajo potencial de resistencia. Algunos miembros de cada clase de antibióticos no han causado resistencia, mientras que otros sí.

La cefalosporina de tercera generación ceftriaxona es un ejemplo de un antibiótico con bajo potencial de resistencia que, incluso después de décadas de ser usada en gran volumen, muestra muy poca resistencia clínicamente significativa u. Otra cefalosporina de tercera generación, la ceftriaxona, es el único antibiótico con alto potencial de resistencia que se asocia con P. aeruginosa resistente.

Entre las fluoroquinolonas, la ciprofloxacina es la quinolona con alto potencial de resistencia, mientras que la levofloxacina y la moxifloxacina son antibióticos con bajo potencial de resistencia.

El mensaje para los médicos es claro: para cualquier infección, la forma de prevenir la resistencia es usar preferentemente los antibióticos con bajo potencial de resistencia.

Casi siempre, dentro la misma clase de antibióticos hay otras alternativas que proporcionan una actividad similar o mejor contra el patógeno que los antibióticos con alto potencial de resistencia.

Aunque las consideraciones farmacodinámicas pueden minimizar el potencial de resistencia de los antibióticos con alto potencial de resistencia, el mejor enfoque es preferir los antibióticos con bajo potencial de resistencia.

Puede desarrollarse resistencia si el contexto clínico es incorrecto, por ejemplo, al tratar un absceso incluso con un antibiótico de bajo potencial de resistencia, ya que dentro del absceso, las concentraciones que se logran son bajas y pueden predisponer a la resistencia.

Los patógenos que son activos en forma intermitente, que viven en un biofilm cubriendo la superficie de un cuerpo extraño, crean un ambiente ideal para la aparición de resistencia. En situaciones donde hay un flujo sanguíneo deteriorado o problemas de mala penetración tisular, puede ocurrir resistencia con cualquier antibiótico, pero ciertamente es más frecuente con los antibióticos con alto potencial de resistencia.

Un esfuerzo adicional para limitar la resistencia es aplicar el tratamiento durante el menor lapso posible que la infección permita. Los cursos más largos no son más eficaces y pueden predisponer a la resistencia.

Potencial de resistencia inherente de antibióticos seleccionados

MRSA, S. aureus meticilina-resistente; MSSA, S. aureus meticilina sensible ;TMP-SMX, trimetoprima-sulfametoxazol. Datos de Cunha BA. Effective antibiotic-resistance control strategies. Lancet. 2001;357(9265):1307–8; and Cunha BA, editor. Antibiotic essentials. 12th edition. Sudbury (MA): Jones & Bartlett Learning; 2013.

> Dosificación de antibióticos para optimizar la eficacia y minimizar la resistencia

Se deben considerar los aspectos farmacodinámicos del medicamento, lo que está relacionado con su concentración y distribución en el suero y los fluidos corporales, en función del tiempo. Las concentraciones séricas están relacionadas con las concentraciones séricas máximas, la vida media en el suero, los hallazgos proteicos y la función renal y hepática.

Las características de penetración tisular de los antibióticos están determinadas por parámetros farmacocinéticos, como la concentración sérica pico, la unión a las proteínas y el volumen de distribución. La mejoría clínica debe volver a evaluarse en el día 3. Si hay mejoría clínica, la terapia se completa con el mismo medicamento que se estaba utilizando.

En el tratamiento de la infección, la farmacodinamia está referida a la destrucción bacteriana provocada por los antibióticos y se describe ya sea demostrando la destrucción dependiente de la concentración, la destrucción dependiente del tiempo o, la combinación de ambas.

La cinética de la destrucción bacteriana dependiente de la concentración se refiere a que la destrucción bacteriana aumenta cuando las concentraciones de antibióticos superan la CIM, y se expresa como la concentración de antibiótico (Cmax) en el suero, en relación con una determinada CIM.

Los antibióticos que muestran concentraciones dependientes de la concentración, como los aminoglucósidos, la daptomicina y el metronidazol, suelen mostrar un efecto pos antibiótico, lo que indica que el rebrote del patógeno se retrasa varias horas después de haber desaparecido los niveles adecuados de antibióticos en la sangre.

Los antibióticos que muestran una cinética de destrucción dependencia del tiempo son aquellos en los que un aumento de los niveles séricos no provoca un aumento de la muerte bacteriana sino hasta haber superado 4 a 5 veces la CIM del organismo, y se expresa como la concentración del fármaco dependiente del tiempo que permanece por encima de la CIM durante el período de dosificación (T>CIM), como muestran los antibióticos ß-lactámicos, carbapenems o macrólidos.

Otros antibióticos (por ej., fluoroquinolonas) expresan una cinética de destrucción mejor que se describe por el parámetro farmacodinámico conocido como área bajo la curva del tiempo de concentración durante un período de 24 horas, es decir, el área bajo la curva, AUC_0-24:CIM.

Es interesante que algunos antibióticos muestran ambas cinéticas de destrucción, la dependiente del tiempo y la dependiente de la concentración, por ejemplo, la doxiciclina y la vancomicina.

La cinética de la destrucción dependiente del tiempo describe la farmacodinamia de la vancomicina en presencia de cocos grampositivos, con una CIM <1 mg/ml; sin embargo, con una CIM >1 mg/ml, la vancomicina muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración. Incluso entre los antibióticos que demuestran una función de destrucción dependiente del tiempo no hay ningún inconveniente en usar dosis elevadas de tratamiento antimicrobiano.

En general, los antibióticos bacteriostáticos muestran una cinética de destrucción dependiente del tiempo, mientras que los antibióticos bactericidas muestran una cinética de destrucción dependiente de la concentración, pero algunos antibióticos exhiben ambos tipos de cinética destructiva.

La doxiciclina, por ejemplo, que muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo, cuando se usa en concentraciones elevadas es bactericida contra algunos patógenos, y por lo tanto presenta una cinética de destrucción dependiente de la concentración.

Las penicilinas, monobactams y carbapenems muestran cinéticas de destrucción dependientes del tiempo, pero son bactericidas.

Quinolonas

Las quinolonas muestran principalmente una cinética de destrucción dependiente de la concentración, pero también muestran algunas características cinéticas de la destrucción dependiente del tiempo.

Se ha demostrado que la relación AUC0-24/CIM se correlacionan con los resultados clínicos, es decir, una proporción AUC0-24:CIM >125 suele considerarse predictiva de eficacia en las infecciones gramnegativas. Sin embargo, una proporción AUC0-24/CIM más elevada, >250, puede ser óptima y reducir la resistencia.

Teniendo en cuenta estos factores, se debe optimizar la dosis de quinolona, con el fin de utilizar la dosis más elevada posible, evitando la toxicidad, lo que optimiza no solo la relación Cmax/CIM sino también la relación AUC0-24:CIM, pues puede minimizar el potencial de emergencia de mutantes resistentes.

Las descripciones farmacodinámicas de la vancomicina difieren según la CIM de los estafilococos. Con CIM >1, la vancomicina muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración, mientras que con una CIM <1, su cinética de destrucción es dependiente del tiempo.

Por otra parte, el uso de vancomicina puede aumentar el espesor de la pared celular del estafilocócica, lo que disminuye la permeabilidad de la vancomicina en el organismo, así como la de otros antibióticos. Esta resistencia mediada por la permeabilidad se manifiesta ya sea por un aumento de las CIM de la vancomicina, como las de otros organismos grampositivos.

Los pacientes con osteomielitis pueden tratarse durante meses sin efectos adversos y con resultados óptimos, con dosis elevadas de vancomicina. Debido a que las formulaciones de vancomicina actuales son esencialmente no nefrotóxicas, se prefiere usar dosis elevadas de vancomicina.

La administración de vancomicina en dosis elevadas, por e., 60 mg/kg (intravenosa [IV]) c/24 horas o, 2 g (IV) c/12 horas, es una estrategia razonable en los adultos con función renal normal, porque puede optimizar la eficacia y minimizar la resistencia. Al igual que con otros antibióticos, las dosis bajas de vancomicina se han asociado al desarrollo de resistencia.

> ß-lactámicos

Las ß-lactámicos muestran una cinética de destrucción dependiente del tiempo; la muerte bacteriana óptima ocurre cuando las concentraciones de antibióticos son aproximadamente 5 veces la CIM del organismo.

Por encima de 5 veces la CIM del organismo no hay muerte bacteriana adicional. Mientras las concentraciones séricas permanecen por encima de la CMI, la inhibición de los organismos sensibles se logra durante más del 75% del intervalo de dosificación.

Los ß-lactámicos son bactericidas y, aunque tienen un efecto pos antibiótico mínimo sobre las bacterias grampositivas, ese efecto no se aprecia sobre los organismos gramnegativos.

Debido a que los ß- lactámicos tienen una cinética de destrucción dependiente del tiempo, algunos investigadores han recomendado una dosificación más frecuente o una infusión continua, con el fin de mantener una concentración efectiva durante toda la dosificación.

En la mayoría de los hospitales, la estrategia preferida es aumentar la duración de la dosis o acortar el intervalo de dosificación. Una dosis más elevada también resulta en concentraciones séricas más elevadas durante la mayor parte del período de dosificación.

Por lo tanto, una dosis elevada y una duración de dosificación prolongada (2–3 horas) es una forma óptima de administrar los antibióticos ß-lactámicos, particularmente en el entorno de cuidados intensivos, para maximizar la efectividad y minimizar el potencial de resistencia.

En cuanto a la penetración tisular, son preferibles los niveles séricos más elevados, con antibióticos cuya cinética depende del tiempo, por ejemplo, los ß-lactámicos. Las dosis más elevadas significan mayor nivel en el tejido, porque la penetración tisular es un porcentaje de la concentración sérica máxima; con los antibióticos dependientes del tiempo y de la concentración, cuanto mayor es la concentración sérica, más elevados son los niveles en los tejidos diana.

> Carbapenems

Los carbapenems se parecen estructuralmente a los ß-lactámicos y tienen características farmacodinámicas similares a otros ß-lactámicos, pero difieren en su potencial alérgico. Las concentraciones séricas de carbapenem deben superar 5 veces la CIM y mantenerse durante al menos el 40% del intervalo de dosificación, en contraste con las penicilinas (~60%) y las cefalosporinas (~75%).

El potencial de resistencia de los carbapenems parece que no solo está relacionado con los parámetros farmacodinámicos, sino también con el potencial de resistencia inherente del antibiótico; por ejemplo, el imipenem tiene un elevado potencial de resistencia mientras que el meropenem y el doripenem tienen un potencial de resistencia bajo. Con estos antibióticos, la mejor estrategia también parece ser utilizarlos en dosis elevadas con el fin de optimizar la efectividad, y no solo en tener en cuenta los parámetros farmacodinámicos.

> Daptomicina

La daptomicina, que es bactericida contra los organismos grampositivos, muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración, y tiene un efecto pos antibiótico prolongado (>6 horas). Al igual que con otros antibióticos, la daptomicina muestra características farmacodinámicas duales, es decir, Cmax/CIM y AUC0-24:CIM.

Los regímenes de dosificación recomendados para la daptomicina están relacionados con el sitio de la infección, es decir, 4 mg/kg (IV) c/24 horas para las infecciones cutáneas y tejidos blandos o, 6 mg/kg (IV) c/24 horas para las bacteriemias. Para los organismos relativamente resistentes, se han utilizado exitosamente dosis elevadas de daptomicina, 10 a 12 mg/kg (IV) c/24 horas.

Al igual que con otros antibióticos, las dosis bajas predisponen a la resistencia. La daptomicina es casi la mitad de activa contra los estreptococos del grupo D que contra los estafilococos. No es de extrañar que la dosis habitual pueda dar lugar tanto a enterococos resistentes como sensibles a la vancomicina.

> Linezolida

La linezolida muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo y es bacteriostática contra los estafilococos y enterococos, pero es bactericida contra los estreptococos no pertenecientes al grupo D. Se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la endocarditis bacteriana aguda, para la cual, teóricamente se prefieren los antibióticos bactericidas.

En el caso de la endocarditis bacteriana aguda por Staphylococcus aureus, el resultado es comparable al de la terapia con antibióticos antiestafilocócicos bactericidas. El tratamiento prolongado con linezolida ha demostrado estar asociado con resistencia, como ha sucedido con la daptomicina.

> Tigeciclina

Debido a que la tigeciclina es un derivado de la tetraciclina, se considera que muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo, pero su régimen de dosificación óptimo aún no se ha determinado. Para lograr concentraciones séricas terapéuticas, este antibiótico requiere una dosis de carga, pues posee un elevado volumen de distribución (8 l/kg).

Debido a que generalmente se tolera bien, puede ser que para los organismos gramnegativos relativamente resistentes, se necesite una dosis de carga mayor a la habitual (100 mg), por ejemplo, 200 a 400 mg. La dosis de mantenimiento de la tigeciclina que se recomienda es 50 mg (IV) c/12 horas.

Debido a que su vida media es tan larga (42 horas), no tiene sentido administrarla c/12 horas. Desde el punto de vista farmacocinético, después de la carga inicial, la dosis de mantenimiento (mitad de la dosis de carga) debe ser administrada c/24 horas y no en dosis divididas.

La preocupación por los posibles fracasos terapéuticos de la tigeciclina que aparece en la literatura se refiere al tratamiento de organismos resistentes a la tigeciclina de forma innata, por ejemplo, P. aeruginosa, o a la subdosificación.

 

 

Síndromes Poliendocrinos Autoinmunes

Falla de múltiples glándulas en un paciente individual | 17 JUN 18

Síndromes poliendocrinos múltiples autoinmunes

Revisión sobre el desarrollo, el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con síndromes poliendocrinos autoinmunes

Autor: Eystein S. Husebye, Mark S. Anderson, and Olle Kämpe  N Engl J Med 2018;378:1132-41.

Introducción

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes comprenden un grupo diverso de condiciones clínicas caracterizadas por el deterioro funcional de múltiples glándulas endocrinas debido a la pérdida de tolerancia inmune. Estos síndromes con frecuencia también incluyen afecciones tales como alopecia, vitiligo, enfermedad celíaca y gastritis autoinmunes con deficiencia de vitamina B₁₂ que afecta a los órganos no endocrinos.

La falla de múltiples glándulas en un paciente individual fue descrita por primera vez por Schmidt, ¹  quien en 1926 informó la combinación de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal con infiltración linfocítica tanto de la glándula tiroides como de las glándulas suprarrenales.

Ahora tenemos que apreciar que estos síndromes se pueden clasificar ampliamente como formas monogénicas raras, como el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (SPA-1), y una variedad poligénica más común, el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 2 (SPA-2).

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes son insidiosos y se caracterizan por autoanticuerpos circulantes e infiltración linfocítica de los tejidos u órganos afectados, que finalmente conducen a la insuficiencia orgánica.

Los síndromes pueden ocurrir en pacientes desde la primera infancia hasta la vejez, y pueden aparecer nuevos componentes de un síndrome dado durante toda la vida.

Hay una marcada variación en las frecuencias y patrones de autoinmunidad en los pacientes afectados y sus familias, y es probable el riesgo de desarrollar varias enfermedades autoinmunes órgano específicas debido a una combinación de susceptibilidad genética y factores ambientales.

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes monogénicos han brindado una oportunidad para aprender más sobre los factores específicos que son críticos para mantener a tolerancia inmune.

En paralelo, ocurrieron avances principales en la caracterización de la autoinmunidad en los pacientes, como la identificación de nuevos objetivos de autoanticuerpos asociados con las enfermedades y sus manifestaciones. Este artículo revisa algunos de estos importantes desarrollos y analiza enfoques para el diagnóstico adecuado y el seguimiento longitudinal de los pacientes afectados.

 

SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE TIPO 1

El SPA-1, también llamado poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED en inglés; número de herencia mendeliana en línea en el hombre [OMIM], 240300), es una rara enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen regulador autoinmune (AIRE).^2,3

La prevalencia estimada es aproximadamente 1:100.000 en la mayoría de los países, con una mayor prevalencia en algunos países como Finlandia (1:25.000) y Cerdeña (1:14.000) y entre los judíos persas que viven en Israel (1:9000).⁴

> Características clínicas

El SPA-1 se caracteriza por el desarrollo de al menos dos de tres componentes cardinales durante la infancia: candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo, e insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison).4

Otros componentes típicos incluyen hipoplasia del esmalte y enteropatía con diarrea crónica o constipación. Es común la insuficiencia ovárica primaria, que afecta aproximadamente al 60% de las mujeres con SPA-1 antes de llegar a los 30 años de edad.

Otros componentes clásicos son menos frecuente, pero pueden incluir queratitis bilateral, a menudo acompañada de fotofobia severa, y fiebre periódica con sarpullido, así como hepatitis inducida por autoinmunidad, neumonitis, nefritis, pancreatitis exocrina y asplenia funcional.^5-9

Tales hallazgos deberían incitar a los médicos a considerar el diagnóstico de SPA-1, especialmente en personas jóvenes. En raras ocasiones, se asoció la retinitis, la displasia metafisaria, la aplasia pura de glóbulos rojos, ⁸  y la poliartritis ¹⁰ con SPA-1.

Varias series de casos indican que el fenotipo y la edad al inicio de los síntomas varía mucho, incluso dentro de la misma familia, ^6-8,11 lo que implica que otros genes, como los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, ¹² o el ambiente tienen influencia en el fenotipo y el curso natural.

Por ejemplo, una encuesta reciente de Noruega informó que los tres componentes principales del SPA-1 se desarrollan en solo el 40% de los pacientes afectados. ⁶ En algunas personas afectadas, un solo componente menor se desarrolla durante la infancia y la primera manifestación principal después, durante la edad adulta.

Esta amplia variación en la presentación y en la sintomatología hace que el diagnóstico de SPA-1 sea un desafío.

En la mayoría de los pacientes con SPA-1, las manifestaciones de la enfermedad se desarrollan antes y generalmente son más severas que en pacientes con SPA-2. Típicamente en un paciente dado con SPA-1, se desarrolla un promedio de 4 o 5 manifestaciones, pero pueden ocurrir tan pocas como 1 o hasta 20. Debido a la candidiasis mucocutánea crónica, los pacientes también son susceptibles con el tiempo al carcinoma de células escamosas de la mucosa oral y del esófago.

Comparado con la población general, los pacientes con SPA-1 tienen una mayor tasa de muerte por cáncer, ¹³ crisis suprarrenal e hipocalcémica, y ciertas condiciones inducidas por respuestas autoinmunes aberrantes, particularmente hepatitis, nefritis y neumonitis.

> Genética y mecanismos de la enfermedad

La base para el espectro de manifestaciones pleomórficas  autoinmunes del SPA-1 se ha aclarado desde los estudios del gen defectuoso en pacientes (AIRE) y en modelos de ratón (Aire). El Aire, que se expresa en las células del epitelio medular tímico ¹⁴ y en una población rara de células dendríticas periféricas ¹⁵, media la expresión ectópica de miles de proteínas restringidas por tejido, permitiendo que sus péptidos se muestren a las células T en desarrollo.

Está única presentación de antígeno ayuda a promover la selección negativa de timocitos autorreactivos, así como la auto tolerancia (es decir, un proceso que impide que el sistema inmune ataque a los tejidos y órganos del propio cuerpo).

Por lo tanto, si Aire no funciona o está ausente, muchas células T autorreactivas con especificidad para antígenos dados pueden escapar a la eliminación y luego pueden iniciar una enfermedad autoinmune. Los hallazgos indican que Aire controla la tolerancia inmune por un mecanismo adicional – la inducción de una población única de FoxP3 + células T reguladoras (Tregs) en el timo que tiene la capacidad de suprimir las células autorreactivas. ^{16, 17}

Por lo tanto, no solo hacen que más células autorreactivas escapen de la eliminación, sino que las Tregs que normalmente están en su lugar para limitar las actividades de las células autoreactivas no están desarrolladas o son disfuncionales.

Varias mutaciones que causan enfermedades se distribuyen a través de AIRE; hasta la fecha, se reportaron más de 100 mutaciones diferentes. La más común es la llamada mutación mayor Finlandesa (p.R257X), ubicada en el dominio SAND (nombrado para las siguientes familias de proteínas: Sp100, AIRE-1, NucP41/75, DEAF-1).

La mutación mayor Finlandesa es especialmente frecuente en las personas en Finlandia, Rusia y Europa del Este.^8,18 Otra mutación común es la llamada delección de 13 pares de bases (p.C322del13) en la región de lectura de la proteína de la histona llamada homeodominio 1 plantar (PHD1), prevalente en personas de Noruega, Islas Británicas, Francia y América del Norte.^6,7,19

Además, se identificaron recientemente pacientes con mutaciones negativas dominantes únicas en AIRE y herencia autosómica dominante. Estas mutaciones negativas dominantes se asocian con enfermedad más leve, que a menudo va acompañada de anemia perniciosa, vitiligo, enfermedad tiroidea autoinmune y diabetes tipo 1 ^20-22 y puede confundirse con la condición mucho más común SPA-2, que tiene una herencia compleja. Las variantes genéticas dominantes se encuentran tanto en el PHD1 y en los dominios SAND.

Dado que AIRE está activo como un multímero, parece que los cambios en los aminoácidos críticos en la mutación AIRE inhiben el tipo silvestre AIRE, creando así el efecto negativo dominante.

De acuerdo con la base de datos del Consorcio de Agregación del Exoma (ExAC), estas variantes están presentes en poblaciones a frecuencias de al menos 0,1% (http://exac.broadinstitute.org).²¹ Es probable que en muchas familias con un SPA-1 dominante «no clásico», la condición permanezca sin diagnosticar.

> Autoanticuerpos

Como marcador temprano de la pérdida de tolerancia inmune mediada por células T en pacientes con SPA-1, puede aparecer enfermedad asociada a autoanticuerpos específicos de órgano, a menudo dirigidos a las proteínas intracelulares que tienen funciones clave en los órganos afectados (Tabla).

Muchos de los autoanticuerpos son bastante específicos de SPA-1, como NALP5 (NACHT, repetición rica en leucina, dominio de pirina que contiene proteína 5, un autoanticuerpo expresado en la paratiroides y que para algunos se extiende en los ovarios, que también se conoce como NLRP5 [familia de receptores tipo NOD, dominio de pirina que contiene proteína 5]), ²³ BPI que contienen pliegues miembro 1 de familia B (BPIFB1), ²⁴ canal de potasio regulador KCNRG (expresado en el pulmón), ²⁵ y transglutaminasa 4 (expresada únicamente en la próstata).²⁶

Otros autoanticuerpos observados en SPA-1 también aparecen en enfermedades autoinmunes más comunes, como las dirigidas a ácido glutámico descarboxilasa 65 en la diabetes tipo 1, ²⁷ 21-hidroxilasa en la enfermedad de Addison, ²⁸ y la enzima de escisión de la cadena lateral en la insuficiencia ovárica autoinmune primaria, ²⁹ apuntando a posibles aspectos comunes en la patogenia de varias de estas entidades.

En contraste con los autoanticuerpos mencionados arriba, los autoanticuerpos sistémicos para ciertas citocinas son altamente prevalentes en muchos, sino en la mayoría, de los pacientes con SPA-1. Los autoanticuerpos para interferones tipo 1, a saber, interferón α e interferón ω, son el tipo más prevalente de autoanticuerpos en el SPA-1 y están presentes en casi todos los pacientes ^{30, 31} (excepto en aquellos con mutaciones dominantes negativas ²¹).

Además de ser vistos en el SPA-1, los anticuerpos de interferón también se observan consistentemente en la miastenia gravis y en timomas, ^32,33 así como en pacientes con las llamadas mutaciones «leves» del gen activador de recombinación (RAG).³⁴

En pacientes con SPA-1, los autoanticuerpos contra la familia de citocinas de la interleucina-17, especialmente la interleucina-22, ^35,36 alcanza una prevalencia superior al 90% en algunas series.³⁵

En la experiencia de los autores, el diagnóstico de SPA-1 a menudo se retrasa y, a veces, solo se realiza después de la muerte del paciente, al diagnosticar a un hermano.³⁷ La disponibilidad de secuenciación AIRE y las pruebas específicas de autoanticuerpos han descubierto casos más leves y más atípicos de SPA-1 en personas sin dos de los tres componentes principales.³⁸ En tales pacientes, los componentes menores pueden ser muy útiles para el diagnóstico.

Algunos componentes menores de SPA-1 se desarrollan temprano en la vida (queratitis, fiebre periódica con erupción y hepatitis autoinmune), ⁷ mientras que otros ocurren más tarde (insuficiencia ovárica primaria en pacientes menores de 30 años de edad e hipoplasia del esmalte).⁶

Debido a que más del 95% de los pacientes con SPA-1 tienen autoanticuerpos para interferones tipo 1, ^6,8 puede ser útil realizar pruebas amplias para tales anticuerpos en casos sospechosos. Una prueba ampliamente disponible para detectar autoanticuerpos rápidamente sería una herramienta costo efectiva para la detección de primera línea antes de la prueba genética.

DESREGULACIÓN INMUNE LIGADA AL X, POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA

La desregulación inmune ligada al X, la poliendocrinopatía, y la enteropatía (IPEX) (número OMIM, 304790) es un síndrome hereditario extremadamente raro caracterizado por diabetes tipo 1 de inicio temprano, ^39,40 enteropatía autoinmune con diarrea intratable y malabsorción, y dermatitis que puede ser eczematiforme, ictiosiforme o psoriasiforme. Se encuentran frecuentemente eosinofilia y niveles elevados de IgE en pacientes con IPEX.

En algunos pacientes se desarrolla enfermedad renal, la mayoría de las veces glomerulonefritis membranosa o nefritis intersticial. Las manifestaciones posteriores del síndrome pueden incluir enfermedad tiroidea autoinmune, alopecia, varias citopenias autoinmunes, hepatitis y pancreatitis exocrina.⁴¹

Muchas características se superponen con SPA-1, pero por lo general se desarrollan mucho antes en la vida que en el SPA-1. El IPEX es frecuentemente fatal en los primeros años de vida a menos que los pacientes sean tratados con prontitud con agentes inmunosupresores o, si es posible, con trasplante alogénico de médula ósea, que puede curar la enfermedad.⁴¹

Un modelo de ratón de una ocurrencia espontánea de enfermedad ligada a X similar a IPEX se llama Scurfy. Utilizando estudios de mapeo genético, el gen defectuoso fue mapeado a mutaciones en el gen Foxp3 en ratones Scurfy y FOXP3 en pacientes con IPEX.^42-44

Hasta la fecha, alrededor de 70 mutaciones diferentes se reportaron en pacientes. EL FOXP3 es actualmente reconocido como un factor de transcripción que está altamente expresado en Tregs CD4 + ⁴⁵ junto con otros elementos Treg, incluyendo antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y CD25, el receptor de interleucina 2 de alta afinidad.

La importancia de CD25 en la función Treg ha sido subrayada por el caso de una mujer que presentaba características similares a IPEX que tenía mutaciones en el gen CD25, que no está en el cromosoma X, ⁴⁶ y enfatiza la importancia de la interleucina-2 en la promoción de la supervivencia y la función Treg.

En pacientes con IPEX, como en aquellos con SPA-1, el desarrollo de autoanticuerpos circulantes puede ser útil para hacer el diagnóstico.

La mayoría de los pacientes con IPEX tienen autoanticuerpos contra harmonina y villina, ⁴⁷ proteínas que son parte de la maquinaria molecular involucrada en la organización y estabilización de las microvellosidades del borde intestinal en cepillo.

Estas proteínas también están expresadas en el túbulo renal proximal, lo que puede estar asociado con la alta prevalencia de enteropatía y nefritis en estos pacientes. Algunos pacientes con IPEX tienen autoanticuerpos en una muy temprana edad, incluso algunas semanas después del nacimiento, que están presentes en la diabetes tipo 1, incluyendo los autoanticuerpos de ácido glutámico descarboxilasa 65 y de células de islote.

A pesar de la rareza del IPEX, los estudios de los pacientes afectados revelaron una vía clave para la auto-tolerancia que ha ayudado en el entendimiento de los Tregs y ha llevado a la investigación dirigida al desarrollo de métodos para mejorar la función Treg en el trasplante y como tratamiento para trastornos autoinmunes.^48,49

OTRAS FORMAS HEREDADAS DE SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

Con el uso de secuencias de ADN de alto rendimiento, se caracterizaron otros síndromes monogénicos únicos con componentes endocrinos. Común para la mayoría es que la función Treg es aberrante, dando lugar a fenotipos tipo IPEX. Algunos ejemplos son mutaciones de pérdida de función en STAT5B, ITCH, y BACH2 y mutaciones de ganancia de función en STAT1 y STAT3.

Un síndrome autosómico dominante caracterizado por anemia hemolítica, neumonitis, linfadenopatía e hipogammaglobulinemia ha sido mapeado como variantes raras en el gen CTLA-4 ^50,51 que parecen desestabilizar la función y actividad Treg.

Sin embargo, la presentación clínica en pacientes afectados es mucho más leve que en pacientes con IPEX. Fue descrita una familia con una presentación clínica similar, en la que los pacientes afectados tenían mutaciones el gen de respuesta al lipopolisacárido (LRBA).⁵² La proteína mutante LRBA altera el adecuado tráfico celular de CTLA-4.

El tratamiento con una proteína de fusión compuesta del fragmento Fc de IgG1 humana vinculado a CTLA-4 (abatacept), que se une a los ligandos de CTLA-4, parece ser efectivo para controlar los síntomas en pacientes afectados.

Varios pedigríes han sido identificados con mutaciones activadoras en el gen STAT3, que codifica una importante molécula de señalización que ayuda a polarizar las respuestas del tipo 17 de las células T helpers (Th17).^{53, 54}

La autoinmunidad que incluye la diabetes tipo 1, la enfermedad autoinmune de la tiroides, la anemia hemolítica y la trombocitopenia autoinmune se desarrolla con frecuencia en pacientes afectados.

SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE TIPO 2

Se desarrollan otras condiciones autoinmunes, incluyendo enfermedad celiaca, alopecia, vitiligo, insuficiencia ovárica primaria y anemia perniciosa

El SPA-2 es mucho más común que los síndromes ya discutidos. Los pacientes con SPA-2 tienen cursos caracterizados por al menos dos de las siguientes tres endocrinopatías: diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmune y enfermedad de Addison. ⁵⁵

Algunos autores proponen dividir este síndrome en subtipos adicionales, pero hay poca evidencia de causas distintas en tales subcategorías, por lo que el término más amplio SPA-2 para todos estos pacientes parece ser apropiado. Las mujeres predominan entre los pacientes con SPA-2.

En muchos pacientes afectados, se desarrollan otras condiciones autoinmunes, incluyendo enfermedad celiaca, alopecia, vitiligo, insuficiencia ovárica primaria y anemia perniciosa. Las manifestaciones adicionales son más frecuentes entre los pacientes con SPA-2 que tienen enfermedad de Addison. ^31,56

La imagen que surge de los estudios genéticos del SPA-2 es que los mismos genes y los polimorfismos de nucléotidos únicos están asociados con varias enfermedades autoinmunes específicas de órgano. Por lo tanto, hay más similitudes que diferencias específicas cuando se trata de asociaciones genéticas.⁵⁵

En general, las asociaciones son principalmente a los genes que codifican proteínas reguladoras clave en el sistema inmune adaptativo e innato, particularmente en el complejo mayor de histocompatibilidad.

Por ejemplo, los pacientes con SPA-2 que están en riesgo de enfermedad celíaca en general tienen variantes en DR3-DQ2 y DR4-DQ8, ⁵⁷ y estos mismos haplotipos confieren un riesgo de diabetes tipo 1, ⁵⁸ enfermedad tiroidea autoinmune, ⁵⁹ y enfermedad de Addison.⁵⁶

Esto explica por qué las cuatro enfermedades pueden desarrollarse en el mismo paciente. Otros genes asociados con un riesgo bien establecido de SPA-2 incluyen aquellos que codifican la proteína CTLA-4,⁶⁰  proteína tirosina fosfatasa, no receptora tipo 22 (PTPN22), ⁶¹ la proteína reguladora transcripcional BACH2,^62,63 y el receptor CD25-interleucina-2.⁶⁴

A los autores les parece interesante notar que las mutaciones sin sentido en la región de codificación de varios de los genes mencionados aquí causan síndromes monogénicos, señalando su papel clave en la inmunorregulación.

A pesar del gran avance en la identificación de los genes de la enfermedad, la heredabilidad del SPA-2 es compleja. Erichsen y colaboradores encontraron que aproximadamente el 10% de los pacientes con SPA-2 y enfermedad de Addison tenían un pariente con insuficiencia suprarrenal.⁵⁶

Otro estudio mostró que aproximadamente el 10% de los pacientes con SPA-2 y diabetes tipo 1 tenían un hermano con la misma enfermedad, y un porcentaje aún mayor tenía un hermano con tiroiditis autoinmune.⁶⁵

La aparición del SPA-2 típicamente ocurre en jóvenes adultos, más tarde que el inicio del SPA-1. Actualmente, no hay pruebas únicas para detectar el SPA-2 en los pacientes, pero las pruebas de autoanticuerpos pueden ser útiles para evaluar el riesgo de enfermedad, ya que los autoanticuerpos son detectables con frecuencia años antes de la aparición de la enfermedad.

Los ejemplos son anticuerpos contra peroxidasa tiroidea en la enfermedad tiroidea autoinmune, ⁶⁶ la ácido glutámico descarboxilasa 65 en diabetes tipo 1, ²⁷y la 21-hidroxilasa en la Enfermedad de Addison autoinmune ²⁸.

BLOQUEO DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE COMO UN NUEVO DESENCADENANTE DE SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

Recientemente hubo un rápido desarrollo en el uso de anticuerpos terapéuticos para activar el sistema inmune para tratar cánceres. Por ejemplo, se utilizaron anticuerpos terapéuticos para atacar los reguladores clave de la tolerancia inmune periférica – CTLA-4 y muerte celular programada 1 (PD-1).

El uso más amplio de anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer ha revelado que se desarrollan en algunos pacientes efectos adversos inducidos por la autoinmunidad.⁶⁷ Por ejemplo, la colitis es común, y la tiroiditis autoinmune se ha visto con frecuencia en pacientes tratados con CTLA-4 y bloqueo del punto de control inmune PD-1, con una incidencia de más del 10%.⁶⁸

Otro efecto adverso notable es la hipofisitis autoinmune, de otra manera una enfermedad muy rara, en pacientes tratados con anticuerpos CTLA-4, especialmente ipilimumab ⁶⁹ Además, hay informes de que se está desarrollando diabetes tipo 1 en pacientes después del tratamiento con bloqueo PD-1, ⁷⁰ como es la enfermedad de Addison ⁷¹ Estos desarrollos subrayan la importancia de los reguladores inmunes clave en la supresión activa de las reacciones autoinmunes.

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LOS SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

En general, el manejo de los síndromes poliendocrinos autoinmunes incluye la terapia de  reemplazo hormonal según sea necesario y el tratamiento de las complicaciones. Los pacientes con SPA-1 son mejor seguidos por un equipo multidisciplinario dirigido por un endocrinólogo (que se especializa en niños o adultos) en un hospital de tercer nivel.

Los pacientes deben tener un mínimo de dos visitas de seguimiento por año debido a la complejidad de la entidad, y los portadores asintomáticos de mutaciones se deben seguir al menos una vez al año. Es obligatorio chequear a todos los hermanos de los pacientes con SPA-1, incluso si los hermanos son adultos y aparentemente están bien.

La pesquisa de autoanticuerpos de 21-hidroxilasa y NALP5 es útil para evaluar el riesgo de desarrollo de insuficiencia suprarrenal e hipoparatiroidismo, respectivamente.

La candidiasis mucocutánea crónica con manifestaciones orales generalmente se maneja con micostatina oral y anfotericina B oral para evitar el problema de la resistencia a los medicamentos que a menudo asocia con el uso continuo de preparaciones de azoles .⁴

Los fármacos azólicos inhiben la esteroidogénesis; tal inhibición está asociada con el riesgo de inducir insuficiencia suprarrenal, especialmente en pacientes que tienen enfermedad de Addison no reconocida. El hipoparatiroidismo se maneja con derivados orales de vitamina D en combinación con suplementos de calcio y magnesio, pero a veces es difícil de controlar debido a la malabsorción concomitante.⁷²

Algunos compuestos azólicos también pueden inhibir la activación de alfacalcidol, un análogo de la vitamina D que se utiliza para la suplementación. La hormona paratiroidea se puede administrar ya sea por inyecciones múltiples o por bomba, pero la administración no se recomienda por las siguientes razones: el riesgo potencial de desarrollar osteosarcoma, la falta de estudios que verifique su eficacia y el alto costo.⁷³

Sin embargo, puede ser útil en pacientes con hipocalcemia que no responden a la suplementación debido a la malabsorción.

Otros síntomas, como queratitis, neumonitis, hepatitis o enteritis pueden requerir tratamiento inmunosupresor. Los glucocorticoides tópicos y la ciclosporina pueden ser útiles en el tratamiento de la queratitis, pero se desarrolla una cicatriz corneal irreversible en muchos pacientes que reciben tal terapia.⁷⁴ Un nuevo profármaco de ciclosporina, que puede usarse tópicamente, mejora la biodisponibilidad.

El rituximab se reportó que tiene efectos beneficiosos sobre la neumonitis y la malabsorción, ⁷⁵ y la ciclosporina ha mejorado la insuficiencia pancreática.⁷⁶ La hepatitis autoinmune en pacientes con SPA-1 puede ser agresiva y llevar a la insuficiencia hepática y a la muerte si no se trata con prontitud con altas dosis de glucocorticoides y azatioprina. ¹¹

Son necesarios más estudios sobre tratamiento con inmunosupresores. Debido a que puede desarrollarse asplenia de forma insidiosa en pacientes con SPA-1, los autores recomiendan la vacunación contra el neumococo (con ambas vacunas 13-valente y 23-valente), meningococo, Haemophilus influenzae tipo b e influenza.

El tratamiento del SPA-2 debe centrarse en el reemplazo de las hormonas faltantes de acuerdo con las guías actuales para tratar los componentes principales del SPA-2. Los médicos deben ser particularmente conscientes de que un paciente con SPA-2 está en mayor riesgo de desarrollar otra enfermedad autoinmune específica de órgano.

La acumulación masiva de enfermedades autoinmunes en una familia, especialmente con debut temprano, podría indicar una enfermedad monogénica, posiblemente un SPA-1 «no clásico», especialmente si prevalecen el vitíligo y la anemia perniciosa.²¹

NUEVAS   DIRECCIONES

En la última década, los autores han visto cómo se descifraban nuevas formas monogénicas del síndrome poliendocrino autoinmune y mejoraron las herramientas de diagnóstico, tanto las pruebas genéticas como el análisis de autoanticuerpos.

La investigación en las próximas décadas debería enfocarse en la prevención y el tratamiento dirigido de las enfermedades autoinmunes. Un mayor conocimiento de los mecanismos genéticos y de los desencadenantes ambientales puede permitir la subclasificación de los síndromes poliendocrinos autoinmunes en distintas entidades que tienen relevancia para el tratamiento y el pronóstico.

Combinando los diagnósticos tempranos y refinados con la genética personalizada se permitiría a los médicos aplicar tempranamente la terapia inmunomoduladora que detendría el proceso autoinmune antes de que ocurriera el daño irreversible al órgano.

El trabajo está actualmente en curso para generar tejido epitelial tímico a partir de células madre.⁷⁷ Este enfoque podría usarse eventualmente para corregir la expresión de AIRE en pacientes con SPA-1 y ayudar a revertir el curso inmunopatológico que conduce a la autoinmunidad multiorgánica.

Tabla Clasificación y características de los Síndromes Poliendocrinos Autoinmunes

Características	SPA-1	SPA-2	IPEX
Principales manifestaciones	Enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea crónica	Enfermedad de Addison, tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 1	Enteropatía autoinmune, diabetes tipo 1 neonatal, eccema
Otras manifestaciones asociadas	Insuficiencia ovárica primaria, tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 1, gastritis, enteritis con mala absorción, hepatitis, pancreatitis, neumonitis, nefritis, vitiligo, alopecia, distrofia de uñas, hipoplasia del esmalte, queratitis, retinitis	Gastritis autoinmune, alopecia, vitiligo, enfermedad celiaca, insuficiencia ovárica primaria	Tiroiditis autoinmune, anemia hemolítica, trombocitopenia
Edad de comienzo típica	Infancia, adolescencia	Adolescencia a la adultez	Infancia
Prevalencia	1:100000	1:1000	1:1000000
Tratamiento	Reemplazo hormonal, terapia antifúngica, inmunosupresores para  hepatitis, malabsorción, nefritis, neumonitis, queratitis	Reemplazo hormonal	Reemplazo hormonal, trasplante de médula ósea
Complicaciones incluyendo la muerte	Crisis adrenal e hipocalcémica, cáncer de boca y esófago	Crisis adrenal, complicaciones de la diabetes	Infecciones
Genes y modo de herencia	AIRE, autosómico recesivo y dominante	Poligénica: CMH y otros	FOXP3, ligado al X
Fenotipo inmune	Auto anticuerpos contra el interferón α y el interferón ω, (>95%), proteínas intracelulares específicas de órgano	Auto anticuerpos contra 21 hidroxilasa, GAD65, IA-2, receptor tirotrofina, TPO	Auto anticuerpos contra GAD65, linfocitosis, eosinofilia, sobre producción de citoquinas, hiper IgE

 

Comentario:

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes son entidades poco frecuentes y están conformados por diversas condiciones clínicas. Se caracterizan por un deterioro de múltiples glándulas endocrinas debido a la pérdida de la tolerancia inmune.

Estos síndromes pueden presentarse de manera insidiosa desde la infancia, por lo que es necesario tenerlos presentes en aquellos pacientes con síntomas compatibles y en sus familiares asintomáticos. De esta forma se podrá evaluar el riesgo de desarrollar enfermedad en el tiempo, teniendo en cuenta que un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno pueden mejorar la calidad de vida y el pronóstico a largo plazo.   Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

 

PSICOLOGÍA Y TRASTORNOS GASTROINTESTINALES

Resiliencia, optimismo y autocontrol | 04 NOV 18

Psicología y trastornos gastrointestinales

Los trastornos gastrointestinales son una carga importante para la sociedad, incluyendo la elevada asistencia sanitaria, los costos, la pérdida de la productividad laboral, la discapacidad y la mala calidad de vida.

Autor: Laurie Keefer Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology Vol 15, 378–386 (2018) https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=93287&uid=609377&fuente=inews

 

Introducción

Los trastornos gastrointestinales son una carga importante para la sociedad, incluyendo la elevada asistencia sanitaria, los costos, la pérdida de la productividad laboral, la discapacidad y la mala calidad de vida. Además de su asociación con el dolor crónico, la fatiga y la angustia psicológica, los síntomas del tracto gastrointestinal superior e inferior son muy molestos para los pacientes y son estigmatizados por los otros.

Hay varias vulnerabilidades psicológicas conocidas relacionadas con el inicio y/o la exacerbación de los trastornos gastrointestinales por ej., la adversidad a muy temprana edad, la psicopatología y la mala adaptación a los hechos que se deben afrontar.

Los trastornos de la motilidad han sido implicados en la fisiopatología de la enfermedad gastrointestinal funcional (EGIF) y. A menudo, la depresión y la ansiedad son condiciones comórbidas con la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), especialmente cuando la enfermedad es activa.

Por otra parte, la falta de aceptación o adaptación a las demandas de una enfermedad compleja, el manejo de los efectos adversos desagradables o el padecimiento de síntomas incómodos han sido vinculados a la depresión, la mala calidad de vida, las cirugías no planificadas y los elevados costos médicos en esta población de pacientes.

Los avances en la ciencia de la intervención conductual han permitido el desarrollo y la validación de manuales de psicoterapias para el tratamiento de las afecciones cerebro-intestinales, como la hipnoterapia dirigida al intestino, la terapia conductual cognitiva y la psicoterapia interpersonal psicodinámica, que se centran en la rehabilitación de vulnerabilidades psicológicas específicas. De hecho, en la actualidad, estas psicoterapias están siendo integradas directamente a la práctica gastroenterológica por especialistas en este campo emergente de la gastroenterología.

El cambio hacia la integración de la psicología en la práctica de la gastroenterología brinda la oportunidad de abarcar más allá de los individuos que están psicológicamente vulnerables, hacia una ciencia y práctica que cultivan las fortalezas humanas y los estilos de afrontamiento que mitigan el presunto efecto negativo de los trastornos gastrointestinales crónicos.

En última instancia, este conocimiento podría facilitar el acceso a la atención psicológica temprana efectiva, dentro de la práctica de la gastroenterología, mucho antes de que los pacientes desarrollen hábitos de afrontamiento inadaptados, contraigan síntomas físicos y psicológicos experimenten resultados malos y costosos de la enfermedad.

Los principios y prácticas de la psicología positiva, el estudio científico de las emociones positivas, los rasgos de carácter positivos y los contextos y entornos en los que las personas siguen adelante a pesar de los obstáculos podría proporcionar un marco para estos avances en la práctica.

Con el respaldo de los mismos métodos y técnicas psicológicas rigurosos que han informado exitosamente el acercamiento de la autora y col. al sufrimiento humano y la enfermedad mental, la psicología positiva se centra en resultados como la felicidad y el bienestar subjetivo.

Aunque todavía hay mucho para estudiar sobre la psicología positiva en el campo de la gastroenterología, la autora ha optado por examinar la resiliencia, el optimismo y, específicamente, el autocontrol.

Esta decisión fue tomada debido a una serie de factores: ya existía ciencia en el constructo relacionado con la enfermedad gastrointestinal; ya existía ciencia en otros grupos de enfermedades crónicas con una fisiopatología o cronicidad similar a la enfermedad gastrointestinal; y/o el constructo podría ser fácilmente cultivado dentro de las psicoterapias cerebro intestinales existentes o emergentes.

Resiliencia

La resiliencia se asocia con el funcionamiento saludable del Sistema Nervioso Central incluyendo la regulación del Sistema Nervioso Autónomo, la función vagal y el desarrollo cerebral

La resiliencia puede definirse como la propia capacidad de recuperarse o adaptarse física y emocionalmente a la adversidad. Los seres humanos son una especie resiliente, con capacidad de recuperación la mayoría de las personas, incluso en situaciones de estrés extremo, se adaptan a la adversidad o al trauma y escapan del desarrollo de la enfermedad psiquiátrica.

Solo ~8-10% de los individuos expuestos a un trauma que amenaza la vida desarrollan posteriormente un trastorno por estrés postraumático (TEPT). Dicho esto, la adversidad a edad temprana, incluyendo el abuso sexual, es un factor de riesgo bien establecido para el desarrollo de la EGIF y, en los seres humanos y los modelos animales de trastornos gastrointestinales, el estrés a edad temprana se ha relacionado con el dolor y la inflamación visceral, siendo el sexo femenino el de mayor riesgo.

La resiliencia diferencia bien a los adolescentes con EII que están preparados para la transición a la atención médica del adulto de aquellos que están menos preparados para su autocuidado independiente. La resiliencia también podría mediar en la relación entre la depresión, la ansiedad y la actividad clínica de la EII.

Desde el punto de vista fisiológico, la resiliencia se asocia con el funcionamiento saludable del sistema nervioso central, incluyendo la regulación del sistema nervioso autónomo, la función vagal y el desarrollo cerebral.

Los marcadores neuroquímicos asociados con el funcionamiento del eje cerebro intestinal (por ej., noradrenalina, hormona liberadora de corticotrofina y cortisol), y los químicos como la serotonina y la dopamina, median la resiliencia frente al estrés agudo.

Aunque la resiliencia todavía no ha sido bien estudiada en gastroenterología, podría servir como una característica protectora para mitigar el inicio y/o el mantenimiento de los síntomas gastrointestinales.

El trabajo publicado en 2017 por Park y col. ha sugerido que la disminución de la resiliencia, medida por la Brief Resilience Scale y por la elevación de los glucocorticoides, un indicador del estrés crónico es una característica que diferencia a los individuos con EGIF de las personas sanas.

La relación entre la resiliencia y los síntomas gastrointestinales también se basa en la evidencia de aberraciones en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), tanto en la EGIF como en los trastornos comórbidos comunes, sensibles al estrés, como la depresión o la enfermedad por estrés postraumático un supuesto compartido entre estas poblaciones de pacientes es que hay un circuito neural alterado o un funcionamiento de los sistemas neuroendocrinos inadecuado, que dan como resultado una respuesta fisiológica al estrés, incluso en circunstancias normales.

Alternativamente, la Dehidroepiandrosterona (DHEA) y el neuropéptido-Y han surgido como posibles biomarcadores de resiliencia en los seres humanos; por ejemplo, si se secreta al recibir un estresante agudo, la DHEA puede reducir el riesgo de desarrollar el TEPT, y los niveles elevados de DHEA en individuos con TEPT se asocia con mejores resultados terapéuticos.

Ha sido intrínsecamente difícil estudiar el eje HHS en las EGIF, dada la elevada heterogeneidad de los síntomas y los fenotipos, y la elevada tasa de superposición de comorbilidades psiquiátricas; por lo tanto, la importancia de la reactividad del eje HHS sigue siendo un tema complejo en la enfermedad gastrointestinal.

Un área para futuras investigaciones es si la detección precoz de la resiliencia disminuida permitiría prevenir los resultados negativos, a través del desarrollo de intervenciones que mitiguen el aumento de la respuesta fisiológica al estrés.

También se ha demostrado que en los pacientes vulnerables, el estrés crónico, amplificado por el escaso afrontamiento (como los síntomas de catastrofismo), afecta tanto genética como neurológicamente, y el exceso de secreción de cortisol limita la capacidad del cerebro para hacer nuevas conexiones o vías, que normalmente permitirían que el individuo adapte su conducta a un diagnóstico o a un conjunto de síntomas crónicos.

Un ejemplo de esto es el deterioro de los mecanismos cerebrales para filtrar adecuadamente la entrada de sensaciones benignas provenientes del intestino (detección de amenazas), de manera que eventualmente pierden su capacidad natural para discriminar entre una amenaza verdadera (perforación colónica) y otras sensaciones benignas (por ej., plenitud postprandial).

A pesar de la extensa investigación sobre el vínculo entre el estrés y la EII, los resultados no han sido concluyentes. Lamentablemente, dice la autora, la mayor parte de esta investigación ha sido retrospectiva y transversal, con una variada definición del estrés, sin grupos de control apropiados y no han tenido en cuenta la variación individual en el estado o actividad de la enfermedad, el afrontamiento o la percepción de los síntomas.

La respuesta de relajación a la meditación de Benson ha demostrado ser eficaz en la EII asociada con la expresión modificada del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB) en el síndrome del intestino irritable (SII) y la EII.

Aunque la consideración del estrés o el mantenimiento de los trastornos gastrointestinales a edad temprana no es novedosa, la traducción de algunas investigaciones en animales ha mostrado que ciertos mecanismos de resiliencia ‘activos’ pueden contrarrestar los cambios moleculares que se producen como respuesta al estrés en Individuos susceptibles.

Por ejemplo, algunas investigaciones en seres humanos y primates con colitis ulcerosa también ha mostrado que el apoyo social, un mediador de la resiliencia, podría disminuir la respuesta al  estrés en la EII.

En otro estudio, los practicantes de larga data de la meditación de Benson mostraron una expresión diferencial de 2.000 genes asociados al metabolismo celular, la fosforilación oxidativa y la reducción del estrés oxidativo en comparación con los que no lo practican, destacando que el entrenamiento en el manejo del estrés podría contrarrestar el daño celular que ocurre en los pacientes bajo estrés crónico.

La evaluación de la resiliencia es una práctica estándar en el centro de EII del Hospital Mount Sinai, en EE. UU. Esta evaluación permite estratificar a los pacientes que tienen menos probabilidades de recuperarse de sus síntomas, una cirugía o un diagnóstico inoportuno, y ofrecer una intervención psicológica efectiva temprana para los pacientes vulnerables, antes que aparezcan los resultados negativos.

Este enfoque en la atención de la EII, que probablemente también es relevante en todo el espectro de trastornos gastrointestinales, se ha denominado GRITT (Ganando Resiliencia a Través de las Transiciones); datos preliminares muestran que este método puede mejorar los resultados y reducir las visitas al departamento de emergencia y las hospitalizaciones de los pacientes con EII.

En los pacientes con trastornos gastrointestinales se han utilizado dos buenas medidas de resiliencia: la escala Connor– Davidson Resilience Scale y la Brief Resilience Scale. Para la investigación futura es importante combinar el cribado de la resiliencia con los biomarcadores, incluidos tanto los relacionados con el eje HHS como con la inflamación y otros puntos finales específicos de la enfermedad.

Optimismo

Los optimistas ven la adversidad como algo pasajero, de alcance limitado y manejable; este ‘estilo explicativo’, o técnica adaptativa de afrontamiento permite al paciente mantener sus objetivos de vida a pesar de la enfermedad crónica.

Las personas optimistas son agradecidas, más felices, menos estresadas y menos deprimidas que sus contrapartes pesimistas, y es más probable que experimenten interacciones positivas con el sistema de salud.

A veces referido como «hallazgo significativo» o «crecimiento postraumático», el optimismo en el contexto de la enfermedad crónica, incluso en su etapa terminal, es un factor protector, potencialmente a través de las vías de autocuidado o apoyo social más firmes, en el SII y la EII, este último ha sido vinculado a resultados positivos.

Cuando está presente, el optimismo predice la medida en la cual un paciente afrontará la enfermedad adaptativa, cumplirá el tratamiento o las recomendaciones sobre el estilo de vida y se recuperará de los acontecimientos cardíacos, ictus y cáncer.

El optimismo ha sido asociado independientemente con una reducción de la rehospitalización por causa cardíaca en pacientes con síndrome coronario agudo y, menor riesgo de infarto de miocardio en los pacientes con enfermedad arterial coronaria.

El optimismo promovió la calidad de vida en los receptores de trasplante cardíaco, hasta 4 años después del mismo, pero no ha sido bien estudiado en los trastornos gastrointestinales.

En general, la población de optimistas, definidos mediante cuestionarios autoinformados, parece ser más saludable a largo plazo, con perfiles lipídicos más sanos, niveles más bajos de marcadores inflamatorios y mayor cantidad de antioxidantes séricos y, una respuesta inmune más intensa que los no optimistas.

También podría haber una base neuronal para la capacidad de crear un significado positivo de las experiencias negativas. El optimismo ha sido vinculado a una función autonómica más saludable y mayores niveles de variabilidad de la frecuencia cardíaca, que están cada vez más implicados en la fisiopatología del aparato digestivo, incluyendo el SII y la EII.

La reevaluación optimista de los eventos negativos ha sido vinculada a una mayor conectividad entre los centros de recompensa cerebral, como el estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial, y las regiones del cerebro involucradas en la autorregulación emocional, la excitación y el autocontrol, incluyendo la amígdala.

Como reflejo de la investigación en enfermedades cardiovasculares, las investigaciones gastrointestinales futuras podrían estudiar el grado en que el optimismo se asocia con la desregulación del cerebro intestinal y/o la inflamación en el SII y la EII.

Desde el punto de vista conductual, los optimistas y pesimistas también difieren en su enfoque de la resolución de los problemas, ya que para afrontarlos, los optimistas están dispuestos a participar por igual en el afrontamiento de sus emociones y del problema, haciendo frente a la situación que demanda. Curiosamente, se ha demostrado que en las EGIF, la falta de flexibilidad para resolver los problemas conduce a síntomas graves.

A menudo, cuando los problemas no tienen solución, estos pacientes no utilizan técnicas de afrontamiento enfocadas en la emoción (por ej., humor, oración, relajación o búsqueda de apoyo social). El optimismo se puede aprender, potencialmente, construyendo la aceptación de las enfermedades, mejorando la confianza en sí mismo y tomando distancia (abandono del catastrofismo).

El optimismo, como la resiliencia, podría ser una nueva forma de marcar la diferencia de hacer frente al problema, solucionando y mejorando la precisión con la que podría aplicarse la terapia cognitivo conductual en esa población. En el terreno de la investigación, el optimismo se puede medir mediante el Life Orientation Test-Revised.

Autorregulación y dominio

La capacidad de autocontrolarse, o de manejar los pensamientos, sentimientos y conductas y/o impulsos, para lograr un objetivo deseado, incluso si el objetivo es distante o abstracto, es otra fuerza humana de importancia para los trastornos gastrointestinales.

De hecho, uno de los principales descubrimientos atribuidos a la psicología positiva fue que las emociones positivas y negativas  no son simplemente dos extremos del mismo espectro sino que están instaladas a lo largo de un continuo sobre dos ejes ortogonales las experiencias positivas y negativas de las emociones deben recibir igual atención.

Los individuos con fuertes habilidades de autocontrol tienden a tener mejor educación y trayectoria en su carrera, mejores habilidades sociales y más relaciones sociales satisfactorias, mejor salud general y más longevidad que aquellos con déficit de autocontrol.

En el ámbito clínico de la gastroenterología, se pueden ver diferencias en el autocontrol durante el proceso de diagnóstico, el que puede tomar varios meses e implica procedimientos incómodos o desagradables. Al principio del tratamiento, cuando se requiere el autocontrol mientras se titulan los medicamentos, se experimentan efectos adversos desagradables y se incrementan las terapias que implican un cambio del estilo de vida importante.

Se requiere que el autocontrol sea prolongado para mantener el bienestar, por ejemplo, en el manejo de medicamentos a largo plazo, el seguimiento de comorbilidades y síntomas asociados a la enfermedad, el manejo de las emociones relacionadas con el padecimiento una enfermedad crónica, practicando la vigilancia y participando en chequeos médicos de rutina.

Las personas con un gran autocontrol, cuando tienen que elegir entre un alivio inmediato (alivio de los síntomas por un opioide, cirugía o medicación ansiolítica) o mediato (6 meses con un agente biológico, 1 año con una ostomía o una dieta sin gluten), son capaces de recurrir a emociones positivas relacionadas con alcanzar la meta; esta anticipación de sentirse bien, o de volver a la escuela o a trabajar, les permite tolerar el distrés y continuar, a pesar de los obstáculos (como el retraso de las autorizaciones de su seguro de salud, los efectos adversos de los medicamentos o la restricción de la actividad).

Por desgracia, en la práctica gastroenterológica también puede ocurrir un autocontrol excesivo, como las tendencias obsesivo-compulsivas sobre los hábitos intestinales o conductas alimentarias inadaptadas o restrictivas. La autoeficacia, o dominio, está intrincadamente vinculada al autocontrol y ha sido directamente vinculada a resultados positivos de la salud.

La autoeficacia refleja la confianza de uno en su habilidad para triunfar en cualquier autocuidado de una enfermedad específica y es particularmente relevante cuando un individuo debe adoptar una conducta sanitaria nueva (inyecciones, infusiones asistidas, restricciones dietéticas o tragar píldoras) o ajustar sus creencias o actitudes (aceptación de la enfermedad; el reconocimiento de los dolores o la enfermedad o la medicación como no amenazantes).

La autora y su equipo han demostrado que la autoeficacia, evaluada mediante una medición autoinformada validada, se asocia con mejores resultados en la EII pediátrica y del adulto, así como en el cuidado de la esofagitis eosinofílica. En los pacientes con EII, la autoeficacia puede ser modificada directamente mediante la intervención conductual, en particular las basadas en habilidades como la terapia cognitivo conductual o el entrenamiento del autocuidado.

Finalmente, la capacidad de autocontrol puede ser influenciada por varios procesos biológicos e inmunológicos.

Por ejemplo, el cortisol afecta las funciones cerebrales que alteran el autocontrol y la actividad del sistema inmunológico, incluidas las citocinas proinflamatorias circulantes y las influencias de la cognición, la motivación y el comportamiento.

Esta conexión inversa ha sido descrita antes en la investigación de la depresión asociada a la EII. Todavía no se ha investigado si al adquisición de un comportamiento autorregulador durante la inflamación puede compensar esta asociación.

Aplicación la psicología positiva

Más de 40 ensayos controlados aleatorizados de psicoterapias cerebro intestinales se han enfrentado a la terapia cognitiva conductual en diversas formas ? con y sin terapia de exposición, hipnoterapia dirigida al intestino, reducción del estrés basada en la atención plena, psicoterapia psicodinámica interpersonal ? al control de la atención, la psicoeducación, la medicación psicotrópica, y/o la psicoterapia está en lista de espera.

En conjunto, en las áreas de la reducción de los síntomas gastrointestinales, la mayoría de estas terapias han logrado efectos de pequeño tamaño (alivio adecuado), reducción del distrés psicológico (depresión, ansiedad o abuso de sustancias) y mejoría de la calidad de vida, pero no necesariamente han adelantado en la determinación de los efectos sobre el bienestar subjetivo y/o la felicidad a largo plazo.

La terapia cognitiva conductual ha sido usada para la hipnoterapia dirigida al intestino, así como en una gama de enfermedades digestivas, incluyendo el SII, la dispepsia funcional, el dolor torácico no cardíaco, la EII y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), dando un número necesario de tratar entre 2 y 4.

En la EII severa, la psicoterapia psicodinámica interpersonal también ha demostrado eficacia y rentabilidad, especialmente en los pacientes con adversidad a edad temprana.

Actualmente, hay limitaciones para obtener evidencia científica en esta área, incluyendo la falta de estudios de efectividad comparativos de la eficacia de la psicoterapia cerebro intestinal.

También existe una compresión limitada de cómo estas intervenciones podrían personalizarse, acortarse o se aplicadas en forma digital, y la necesidad de un vínculo más fuerte entre las intervenciones conductuales y los procesos de la enfermedad subyacentes.

Aunque estas terapias han sido bien adoptadas en el campo de la gastroenterología, hay problemas importantes relacionados con el acceso a prestadores calificados y la obtención del pago y/o reembolso por dichos servicios.

La autora manifiesta que es desesperante la necesidad de sistemas de aplicación de psicoterapia on line basados en protocolos personales, pues demuestran ser efectivos en el SII, pero actualmente se ven afectados por tasas de desgaste muy elevadas (hasta 50-60%), especialmente en los pacientes con niveles más elevados de psicopatología.

La adaptación de estas intervenciones para su aplicación digital, incluido el desarrollo de técnicas de compromiso del paciente validadas en estos dominios, , y para este enfoque, la clave podría ser la psicología positiva

Las intervenciones basadas en la psicología positiva podrían facilitar el acceso temprano para mejorar la atención y/o el resultado de los modelos de atención psicogastroenterológica, porque refuerzan las fortalezas del individuo, son potencialmente más portátiles, susceptibles de ser aplicadas en forma digital y, muchas veces, se pueden aplicar en tiempo real, fuera del consultorio del terapeuta.

También se puede mejorar el acceso introduciendo técnicas de psicología positiva antes de que el paciente presente vulnerabilidades psicológicas, haciendo que los especialistas en psicogastroenterología manejen casos más complejos.

Finalmente, en la investigación de la depresión, los pacientes han expresado mayor satisfacción con los tratamientos de psicología positiva que con los tratamientos tradicionales, posiblemente debido a su mensaje más positivo y menos estigmatizante.

Hasta la fecha, la investigación científica en el área de la psicología positiva aplicada a las enfermedades crónicas es prometedora, pero plagadas de limitaciones metodológicas; la mayoría de los estudios están basados en análisis transversales y carecen de grupos de control poderosos, confiando en los resultados autoinformados del paciente.

La intervención científica realizada mediante la aplicación de la psicología positiva se muestra promisoria pero está limitada por la pequeñez de las muestras, la mezcla de las técnicas de psicología positiva con las intervenciones efectivas ya existentes, la falta de grupos de control confiables o, la elección de medidas de los resultado que no están relacionadas con la enfermedad en sí.

A continuación, la autora explora cómo algunas de las intervenciones de la psicología positiva, sustentadas empíricamente, podrían adaptarse para las enfermedades digestivas y ser usadas para aumentar las psicoterapias cerebro intestinal existente o, fomentar la atención psicosocial temprana y efectiva.

> Atención plena

Los programas de reducción del estrés basada en la atención plena(REAP) han surgido como una psicoterapia cerebro intestinal eficaz para los trastornos gastrointestinales, incluyendo el SII y la EII, con solapamiento funcional, potencialmente a través de la reducción de la hipersensibilidad visceral y otros procesos cognitivo-afectivos desadaptativos.

Los REAP suele implementarse en entornos hospitalarios y se han asociado a un aumento de materia gris en las regiones del cerebro involucrado en el aprendizaje y la memoria, mejoran el autocontrol del estado de ánimo y la emoción y, aumentan la resiliencia.

El estado de conciencia plena, un aspecto fundamental de todas las intervenciones basadas en la atención plena significa tener conciencia del aquí y ahora, y presentar las experiencias del momento. En lugar de que el paciente manifieste un comportamiento que amplifica los síntomas gastrointestinales (catastrofismo, resolución de problemas o evitación de comidas o actividades), se le solicita que reconozca las experiencias internas (y externas) y se adapte.

Las habilidades de la atención plena también han demostrado aumentar la tolerancia a la aflicción y la actividad en las partes del cerebro asociadas con las conductas dirigidas a los logros y se han vinculado a una mejoría de la capacidad de recuperación de reclutas militares de alto riesgo.

La atención plena se ha vinculado a la menor producción del eje HHS durante los desafíos de estrés agudo en pacientes con ansiedad y reducción de la atenuación del cortisol o la probabilidad de que durante la quimioterapia contra el cáncer no se produzca una respuesta fisiológica adecuada al estrés.

Así, como técnica de psicología positiva, la atención plena se presta como una técnica de autocontrol en tiempo real que puede ser utilizada en una clínica o n contexto clínico, con varias aplicaciones digitales comercialmente disponibles en el mercado.

> Tercera ola de terapias conductuales enfocadas en la aceptación

Estas terapias enfatizan la importancia de reestructurar los pensamientos inadaptados, como los pensamientos catastróficos y, en su lugar, centrarse en la aceptación, la tolerancia a la aflicción y los procesos dialécticos, para fomentar cambios en el comportamiento.

Aunque la Terapia de Aceptación y Compromiso (TAC) solo está probada en forma preliminar en el SII, la misma es muy prometedora para las enfermedades crónicas, dado el sufrimiento inherente asociado a los síntomas crónicos, a veces debilitantes y dolorosos.

Por ejemplo, el grado en que un paciente acepta su diagnóstico de EII, medido por el Digestive Diseases Acceptance Questionnaire (Cuestionario de Aceptación de Enfermedades Digestivas) predijo la calidad de vida y el grado al que los pacientes trabajarían hacia un autocuidado.

El principal objetivo terapéutico de la TAC es la aceptación radical y la flexibilidad psicológica, o la capacidad para cambiar el comportamiento de acuerdo con los objetivos personales futuros, en lugar de un enfoque excesivo en los pensamientos o sentimientos actuales (rumia, miedo o catastrofismo).

La raíz científica de la TAC como parte de la investigación de la supresión del pensamiento, es que intenta suprimir o negativizar los pensamientos que resultan del aumento paradójico de los pensamientos negativos.

La TAC difiere de la TCC tradicional porque en lugar de enfocarse en la reestructuración inadaptada de los pensamientos asociada al siguiente resurgir de la enfermedad, cirugía o revés médico, se ocupa de redirigir hacia la aceptación de los 4 pensamientos y centrarse en las cosas que han sido más significativas en la vida.

En otras palabras, la TAC se centra en cómo el paciente puede lograr sus objetivos a pesar del diagnóstico de un trastorno gastrointestinal. La TAC enseña a los pacientes a abrazar (o autocontrolar) las experiencias difíciles con la expectativa de que eventualmente cosecharán recompensas (optimismo).

La TACT también recomienda que los pacientes se centran en vivir con los síntomas en lugar de continuar persiguiendo una curación, los cual es particularmente importante en la EGIF, cuando los pacientes quedan fijados a las pruebas y no participan en el manejo de los síntomas y la EII, en la cual los síntomas crónicos permanecerán toda la vida, a pesar de un tratamiento efectivo.

Los ejercicios de atención plena suelen ser útiles en la TAC, pero no son necesarios. La TAC ha sido aplicada exitosamente en casos de dolor crónico y cáncer, y podría adaptarse y probarse en los trastornos gastrointestinales, debido a que está enfocada en la aceptación de los pensamientos difíciles, sentimientos y sensaciones?  particularmente antes de que aparezcan los procesos maladaptativos cognitivo afectivos o, la psicopatología.

Otras terapias de la tercera ola que no han sido probadas pero que también podrían aplicarse a las trastornos gastrointestinales crónicos, son la activación de la terapia conductual, que hace hincapié en reducir los pensamientos rumiantes que conducen a la inacción; la terapia cognitiva basada en la atención plena, que como técnica para reducir los pensamientos inadaptados agrega la atención plena y, la terapia de la conducta dialéctica, que se centra en las habilidades de regulación de las emociones y es especialmente útil cuando los pacientes informan depresión comórbida.

>Técnicas de autocontrol en tiempo real

 Estas técnicas pueden ser implementadas con más precisión, posiblemente a través de sensores portátiles u otras tecnologías. Una vez desencadenada la respuesta autonómica al estrés se identifican otros marcadores fisiológicos de la generación de síntomas.

Por ejemplo, actualmente se están evaluando la respiración diafragmática, la biorretroalimentación de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y otras técnicas prometedoras para condiciones relacionadas con el eje HHS, en la ERGE y otros trastornos gastrointestinales (dato no publicado).

Los sensores usables para los factores que intervienen en el estilo de vida relacionado con la salud, incluyendo los rastreadores de aptitud, sueño y otros comportamientos modificables, están ganando interés y, si se aprovechan adecuadamente, podrían ayudar con la educación de las habilidades de autocontrol temprano de la enfermedad, en la atención de un paciente, por una amplia gama de profesionales de la salud.

Otra técnica de autocontrol que ha ganado interés es la práctica de la autocompasión, que incluye la autocompasión en reemplazo del auto juicio, la creencia en una humanidad común en lugar del aislamiento social y la conciencia con atención plena o un equilibrio frente al exceso de identificación con el sufrimiento.

‘La meditación de bondad amorosa’ (amor universal) está disponible on line para la práctica de esta técnica la práctica la meditación de bondad amorosa se ha relacionado con un mejor metabolismo del óxido nítrico, el cual, para el tracto gastrointestinal, tendría implicancias positivas en la motilidad (músculo liso) y la función inmunológica.

La autocompasión ha sido vinculada a la experiencia de afecto positivo y el bienestar subjetivo, y aumenta la probabilidad de que alguien pueda aplicarlo en el afrontamiento centrado en la emoción. La autocompasión puede enseñarse y podría ser particularmente útil en los pacientes que se culpan a sí mismos por sus síntomas o su enfermedad, o que tienden a tener pensamientos en “negro o blanco”.

El apoyo social de alta calidad y el apego a los demás y, los constructos de la psicología positiva importantes también podrían ser aprovechados a través de las comunidades, en los programas de apoyo entre pares on line.

Conclusiones

La psicogastroenterología, un campo comprometido con la adaptación de los principios psicológicos para mejorar el manejo de las enfermedades digestivas ha demostrado exitosamente el beneficio de las psicoterapias cerebro intestinales sobre las vulnerabilidades psicológicas bien sustentadas y los procesos cognitivo afectivos desadaptativos asociados a la enfermedad gastrointestinal.

Ahora, la autora y su equipo están bien preparados para comenzar a abordar una pregunta importante en este contexto: ¿por qué algunos pacientes prosperan a pesar de una adversidad extrema?

La resiliencia, el optimismo y el autocontrol podrían ser algunos de los muchos atributos de la psicología positiva que podrían ser estudiados y fortalecidos como parte de la psicogastroenterología, conduciendo a la atención psicológica temprana, efectiva, y a mejores resultados.

 

Efectos del Estrés en la Enfermedad Cardiovascular

Efectos del estrés en la enfermedad cardiovascular | 14 AGO 18

EL ESTRÉS EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

En esta revisión, los autores evaluaron la información actual sobre el estrés como factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular.

Autor: Kivimäki M, Steptoe A Nature Reviews Cardiology 15(4):215-229, Abr 2018

Introducción

El conocimiento de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (ECV) permitió una disminución sustancial en las tasas de esta enfermedad.

Según estimó Global Burden for Disease, entre 1990 y 2016, los años vividos con enfermedad coronaria, estandarizados por edad, disminuyeron un 47%, y los de enfermedad cerebrovascular, 17%; esto se debe a la reducción de los factores clásicos de riesgo cardiovascular (RCV) y, también, a la mejora en el pronóstico de la ECV.

No obstante, debido al envejecimiento poblacional, la mortalidad por ECV aumentó un 15% entre 2006 y 2016. El número de años perdidos por enfermedad, la discapacidad o la muerte prematura son 18 veces mayores que el número de muertes por causa cardiovascular.

El estrés es un factor nuevo de riesgo y pronóstico de la ECV, asociado con enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular (ACV) y otras manifestaciones de la ECV, como la fibrilación auricular.

En esta revisión, los autores evaluaron la información disponible en la actualidad sobre el estrés como factor de riesgo para ECV.

Magnitud del problema

El estrés desencadena la ECV y, además, puede desempeñar un papel en su progresión y desenlaces clínicos

Los factores de riesgo que multiplican por dos el riesgo de presentar una enfermedad ejercen un efecto sustancial. En comparación con los factores clásicos de riesgo, los hazard ratios para enfermedad coronaria y ACV isquémico por estrés son menores en la población general.

La excepción es el antecedente de múltiples experiencias estresantes graves en la niñez; esta puede ser una asociación indirecta, ya que este grupo es más propenso a fumar y consumir alcohol.

Por el contrario, en poblaciones de alto riesgo, la asociación entre los factores estresantes y la ECV es sólida. El estrés desencadena la ECV y, además, puede desempeñar un papel en su progresión y desenlaces clínicos.

Fisiopatología

El aumento del RCV en pacientes con estrés parece deberse a mecanismos indirectos relacionados con el estilo de vida (por ejemplo, los fumadores con estrés aumentan la cantidad de cigarrillos que fuman por día, los individuos que trabajan en jornadas largas tienden a aumentar el consumo de alcohol, tienen menos tiempo para realizar actividad física, llevan una dieta poco saludable, etc.).

También se observó una asociación entre el estrés y la obesidad; sin embargo, algunos pacientes pierden peso y en otros, este se mantiene.

Por el contrario, no hay información suficiente que demuestre la asociación entre el estrés y los factores de riesgo para ateroesclerosis, pero sí se verificó con el riesgo de presentar diabetes, tanto en personas que llevan un estilo de vida saludable como en aquellas que no lo hacen.

El estrés está asociado con la hiperactividad de la amígdala (cuanto más alta es la actividad de la amígdala, mayor el RCV) y con la expresión de una citoquina asociada con ateroesclerosis preclínica por parte de la corteza cingulada dorsal anterior.

Los pacientes con ECV y estrés prestan menos atención al cuidado personal, ignoran los síntomas de la enfermedad y demoran la consulta clínica ante eventos agudos, adhieren menos al tratamiento farmacológico, logran con menor éxito los cambios en el estilo de vida y participan menos en programas de rehabilitación.

El estrés en la etiología de la ECV

Un metaanálisis señaló que los sujetos con por lo menos cuatro experiencias estresantes en la niñez, como abuso físico, consumo de drogas en el hogar, enfermedad mental, abuso sexual y violencia doméstica, tuvieron mayor RCV (odds ratio [OR]: 2.1; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.7-2.6).

En estos participantes también fueron mayores los riesgos relativos para conductas sexuales de riesgo, trastornos psiquiátricos, consumo drogas y de alcohol. La asociación entre el estrés crónico y el RCV en la población adulta general fue más débil.

Otro metaanálisis halló un riesgo relativo conjunto de 1.5 (IC 95%: 1.2-1.9) para un primer evento cardíaco y de 1.4 (IC 95%: 1.1-1.8) para la enfermedad coronaria relacionada con el estrés laboral. Respecto de otras presentaciones de la ECV, los análisis demostraron mayor riesgo de ACV y fibrilación auricular asociados con el estrés.

> Desencadenantes de la enfermedad

Es sabido que el estrés puede desencadenar isquemia miocárdica en pacientes con enfermedad coronaria establecida.

Los desastres naturales y aquellos provocados por el ser humano se asociaron con el aumento de los eventos cardiovasculares; sin embargo, no es posible realizar un estudio aleatorizado para evaluar el estrés debido a crisis vitales, dado que estos trabajos pueden presentar sesgos y factores de confusión.

Otro ejemplo es el aumento del riesgo de eventos cardíacos agudos ante eventos determinados; por ejemplo, los días en que un equipo local juega una Copa del Mundo.

Asimismo, un estudio de cohorte que utilizó la base de datos de atención primaria del Reino Unido e incluyó a más de 30 000 adultos mayores que atravesaban el duelo por la muerte de su pareja y más de 83 000 controles mostró un aumento de 2.1 veces del riesgo de infarto de miocardio, 2.4 veces para el ACV, 2.2 para el síndrome coronario agudo y 2.4 para el tromboembolismo pulmonar en los primeros 90 días.

También, el estudio INTERHEART concluyó que el riesgo de infarto agudo de miocardio aumenta 2.4 veces (IC 99%: 2.1-2.9) en las personas que experimentan enojo o alteración emocional antes del inicio de los síntomas; este riesgo no se modificó por la región geográfica, la ECV establecida, la carga de los factores de RCV, el tratamiento farmacológico preventivo para la ECV, el momento del día o el día de inicio.

En un metaanálisis de 5 estudios de diseño de casos cruzados, el riesgo relativo conjunto para presentar síntomas de síndrome coronario agudo en momentos de estrés, enojo o estado de ánimo deprimido fue del 2.5 (IC 95%: 1.7-3.5).

Además de estas presentaciones características de la ECV, el estrés también se ha asociado con:

• cardiomiopatía por estrés.
• disfunción sistólica y diastólica transitoria del ventrículo izquierdo.
• alteraciones en la motilidad de la pared acompañada de estrés físico o emocional.

El estrés y la progresión de la enfermedad

Los pacientes con infarto agudo de miocardio que presentan estrés tienen mayor riesgo de muerte

Un estudio de casos cruzados mostró que el 15% de los casos de fibrilaciones auriculares que determina la descarga de un cardiodesfibrilador implantable es precedido por emociones negativas, en comparación con el 3% en los períodos de control.

El estudio beta-Blocker Heart Attack evaluó la combinación del estrés laboral, familiar y por crisis vitales y halló aumento en la mortalidad.

Un estudio de cohortes concluyó que los pacientes con infarto agudo de miocardio que presentan estrés tienen mayor riesgo de muerte, sin diferencias por factores sociodemográficos, condiciones clínicas, estado de revascularización o riesgo al momento del alta hospitalaria.

Prevención y tratamiento

> Estrategias universales

Una barrera importante para realizar estudios experimentales es la dificultad de modificar factores estresantes en personas sanas. Una opción es legislar contra factores estresantes habituales en la población general.

Por ejemplo, en la Unión Europea y Canadá, por ley los trabajadores pueden limitar su carga laboral a 48 horas por semana; en Francia, los empleados tienen derecho “a desconectarse”. El RCV puede analizarse antes y después de dicha intervención y compararlo con el de países sin estas políticas, para evaluar su efecto en la población general.

Asegurar una respuesta rápida a los síntomas potencialmente mortales también es una estrategia poblacional para reducir los eventos agudos por estrés; por ejemplo, en situaciones de alto riesgo, como eventos deportivos o desastres naturales.

Por último, para los factores estresantes difíciles de manipular, se puede intervenir en los factores intermedios; por ejemplo, estimular la actividad física.

> Estrategias dirigidas

Las acciones dirigidas a los pacientes con alto RCV y enfermedad establecida pueden reducir más el riesgo relativo que las estrategias poblacionales.

Si el estrés supone un riesgo 1.5 vez mayor, en un paciente con riesgo alto (mayor al 10%) de ECV en los próximos 10 años, según los factores clásicos de riesgo, en realidad el riesgo aumenta al 15% si, además, presenta estrés.

Ciertos factores estresantes son difíciles de prevenir, por lo que una estrategia puede ser fortalecer las habilidades para lidiar con el estrés y brindar apoyo psicosocial.

También, la rehabilitación cardíaca integral incluye un componente psicosocial relacionado con los cambios en el estilo de vida, la modificación de los factores de riesgo y el bienestar psicosocial. Además, uno de los pilares de estos programas de rehabilitación es la actividad física, que mitiga el estrés.

> Normas clínicas actuales

Las guías clínicas europeas para la prevención de la ECV de 2016 plantearon que el estrés es un factor que contribuye tanto para el establecimiento como para la progresión de la enfermedad (evidencia clase IIa), por lo que se recomiendan su evaluación y el tratamiento de otros factores psicosociales en pacientes de alto riesgo o con enfermedad establecida.

Otras normas de prevención brindan recomendaciones indirectas sobre la prevención del estrés. Las guías canadienses de 2016 sugieren técnicas de control del estrés para los pacientes que tuvieron un infarto agudo de miocardio.

Por el contrario, el último informe de la Organización Mundial de la Salud sobre el tratamiento de la ECV en la atención primaria señala que la herramienta de la American Heart Association (AHA) y el American College of Cardiology para evaluar el riesgo y la guía de prevención secundaria de la AHA/American Stroke Association no mencionan el estrés como un objetivo específico de prevención. Sin embargo, la mayoría de las normas recomienda un equipo multidisciplinario para la rehabilitación cardíaca que, además, incluya apoyo psicosocial.

Conclusión

Los metaanálisis publicados en los últimos 5 a 10 años sugirieron que el estrés ejerce un efecto leve sobre la etiología de la ECV en la población sana, en comparación con el estrés grave en la niñez o con factores clásicos de riesgo.

Por el contrario, en pacientes con ECV o enfermedad cerebrovascular establecida, el estrés puede ser desencadenante de un evento agudo o determinante del pronóstico y los desenlaces clínicos.

Actualmente, existe mayor cantidad de información acerca del estrés en la fisiopatología de la ECV (alteración de los procesos autonómicos, metabólicos, inflamatorios y hemostáticos), que lo ubica más como un factor pronóstico que etológico.

Aunque las normas clínicas recomiendan estrategias dirigidas para la prevención del estrés, según los autores se necesitan estudios para elaborar estrategias rentables y generales, que mostraron ser eficaces para reducir los factores clásicos de riesgo.

El número de personas con estrés en la población general es mucho mayor que en los pacientes con enfermedad avanzada, lo que equipara el riesgo poblacional atribuible entre ambos grupos.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica

 

EL EJERCICIO FÍSICO REDUCE EL RIESGO DE DIABETES MELLITUS TIPO 2

Revisión sistemática y metanálisis de dosis-respuesta | 18 FEB 18

La actividad física reduce el riesgo de Diabetes Mellitus Tipo 2

No se ha encontrado un umbral en el que no exista un beneficio al aumentar la intensidad o el tiempo del ejercicio

Autor: Smith A, Crippa A, Woodcock J, Brage S Diabetologia 59(12):2527-2545, Dic 2016 Fuente:
 http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90372&uid=609377&fuente=inews

► Introducción 

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es responsable por cerca del 7% de la mortalidad global y se estima que llegará a haber 600 millones de casos para 2035, con una sustancial carga económica a los sistemas de salud. Se ha demostrado el efecto de la actividad física (AF) sobre el riesgo de desarrollo de DM2 en estudios intervencionales y observacionales, con resultados alentadores.

Sin embargo, debido a que estos estudios combinan intervenciones nutricionales con AF es muy complejo discriminar el efecto que produce cada factor. Además, muchos estudios estudian el cambio de comportamiento en los participantes en vez de evaluar el beneficio que produce el aumento de la AF. En cambio, las pruebas científicas de estudios de cohorte en la población podrían aportar evidencia sobre la relación dosis respuesta entre AF y DM2.

Las normativas clínicas recomiendan un mínimo de actividad física moderada semanal de 150 minutos o 75 minutos de actividad física vigorosa; se estima que cerca del 30% de los adultos no cumple con estos requisitos.

La relación entre AF y resultados beneficiosos sobre la salud en general ha demostrado tener una curva dosis respuesta no lineal, con un beneficio muy alto cuando se realiza poca actividad física comparado con un modo de vida totalmente sedentario, y con poco beneficio en general cuando se supera este límite. Algunos estudios recientes sugieren resultados similares para la relación entre AF y DM2, aunque la falta de armonización entre estudios vuelve dificultosa esta evaluación. Es necesario obtener estimados de la relación dosis respuesta para conocer cómo los cambios en la AF de la población impactarían en la incidencia de esta patología, para tener resultados que respalden este tipo de intervenciones.

Esta revisión investiga la relación dosis respuesta entre AF y DM2 mediante una revisión bibliográfica sistemática y un metanálisis de la relación dosis respuesta, y reporta resultados que cuantifican la cantidad de AF mediante la exclusión o inclusión, según corresponda, de la tasa metabólica en reposo.

► Metodología

Se realizó una búsqueda bibliográfica de estudios de cohorte prospectivos de la asociación entre AF y DM2 en las bases de datos PubMed y EMBASE. Se incluyeron los estudios que se realizaron en pacientes adultos sin DM2 al comienzo del estudio y midieron la cantidad de AF realizada.

Se extrajeron datos como fecha de publicación, tamaño de cohorte, edad, sexo, tasa de incidencia de DM2, cantidad de casos por categoría de exposición a AF, cantidad de personas por categoría de AF, método de medición de AF y niveles de exposición a AF. Se calculó el volumen de AF multiplicando la mediana por el equivalente metabólico de la tarea (MET pos su sigla en inglés) realizada.

Se empleó el método de los cuadrados mínimos para estimar la curva dosis respuesta. Los coeficientes de dosis respuesta de cada estudio fueron agrupados utilizando el estimador de DerSimonian-Laird en un modelo de efectos aleatorios. Se analizó el papel del índice de masa corporal (IMC) calculando el grado de ajuste de esta variable y la obesidad de los participantes. Se analizó el sesgo de las publicaciones mediante un gráfico de embudo y el test de Egger para asimetría.

► Resultados

No se ha encontrado un umbral en el que no exista un beneficio al aumentar la intensidad o el tiempo del ejercicio

Se seleccionaron 28 estudios de cohorte y un tamaño de muestra que fue desde 916 hasta 67 5496 individuos, de los cuales 24 informaron la asociación entre AF recreativa y DM2, en tanto que 4 cohortes informaron sobre la AF total. Se abarcó un total de 1 261 991 pacientes y 84 134 casos incidentales de DM2. En dichos trabajos la incidencia acumulativa de DM2 fue desde 1.6% hasta 27.5%.

Se realizó seguimiento por un tiempo no menor de los tres años, y un estudio llegó a tener un seguimiento de 23 años. La mayoría de los ensayos se realizaron en Estados Unidos (12), seguido por Europa (8), Asia (6) y Australia (2). En todos los casos se evaluó la AF mediante el uso de cuestionarios. En todas las cohortes se encontró una asociación inversa entre la incidencia de la DM2 y la AF.

El promedio de la reducción de riesgo para DM2 fue de 13% (intervalo de confianza [IC] 95%: 11%, 16%) por cada aumento en la AF de 10 MET/hora, aunque se observó una heterogeneidad alta que no cambió al excluir estudios, aunque fueran de un diseño de alta calidad.

Esta reducción de riesgo fue mayor al considerar la AF recreativa respecto de la AF total; con cada 10 MET/hora más de AF recreativa hubo un descenso en la incidencia del 17%, en tanto que igual aumento de la AF total produjo una mejora del 5%. Estos efectos además son más pronunciados en mujeres, con un riesgo relativo (RR) de 0.83 contra un RR de 0.89 en hombres cada 10 MET/hora por semana. Este beneficio se observó menos en individuos de la etnia asiática, con un RR promedio de 0.97. Ante la misma cantidad de ejercicio, los pacientes estadounidenses y europeos tuvieron un RR de 0.85 y 0.83, respectivamente.

El ajuste por el IMC disminuyó el efecto protector en un 30%, de 0.81 a 0.87; al ordenar los pacientes según esta variable, se observó un mayor efecto protector en los pacientes con IMC < 30, con un RR de 0.75 contra un valor de 0.88 para individuos obesos. Los ensayos de Egger y de embudo no encontraron sesgos debido a la publicación o al tamaño del estudio.

En cuanto al análisis de la relación dosis respuesta, se recolectaron datos de 23 estudios para un análisis de ranura cúbica y su agrupación en un modelo multivariado de dosis respuesta de dos etapas. Se observó una relación dosis respuesta no lineal significativa (p < 0.001), con una mayor reducción del riesgo a AF moderada respecto de AF intensa.

Los individuos que acumulan más de 11.25 MET hora/semana, equivalente a 150 minutos de actividad a 4.5 MET, tienen una reducción de riesgo para DM2 del 26% al ser comparados con individuos inactivos. Sin embargo, no se encontró un valor umbral para el beneficio al incrementar la cantidad de AF, y hacer el doble de la AF antes indicada (22.5 MET hora/ semana) genera una reducción del 36%. Una AF de 60 MET hora/semana tiene una reducción de riesgo para DM2 del 53%.

► Discusión

Los resultados aquí presentados demuestran una asociación inversa entre AF y la incidencia de la DM2 entre las cohortes de los estudios revisados. El análisis de ranura cúbica demuestra que el nivel de AF recomendado por las normativas clínicas está asociado con una reducción del 26% del riesgo.

Esto sugiere que los beneficios de un nivel alto de AF están más allá de las recomendaciones mínimas, ya que duplicar el nivel mínimo antes mencionado disminuye el riesgo en un 36%. Si bien se empleó un nivel de intensidad de 4.5 MET, habría un mayor disminución de la incidencia a mayores intensidades.

Uno de los problemas principales de este estudio fue la incertidumbre en la forma en que se midió la AF en los pacientes; el autorreporte tiene una correlación significativa con los métodos de medición más precisos, con una variación de hasta un 10%. Una limitación de este trabajo fue la heterogeneidad de las mediciones, junto con las diferencias en los objetivos de cada ensayo. Debido a esto, podría existir un sesgo en el diagnóstico.

La mayoría de los estudios se realizaron en poblaciones de individuos caucásicos de buen nivel socioeconómico de países desarrollados. Otros autores han reportado que los individuos asiáticos e hindúes necesitan un mayor nivel de AF para obtener una disminución similar.

La mayoría de los ensayos clínicos revisados no fueron diseñados para medir AF, con lo que la escasez de datos sobre el comportamiento de esta variable podría haber afectado el análisis.

Una revisión sistemática publicada con anterioridad a este trabajo documenta una relación dosis respuesta similar, aunque con una menor armonización de los datos revisados y una curva lineal. Los resultados de este estudio sugieren mayores beneficios para el mismo nivel de AF. Investigaciones previas han encontrado una relación dosis respuesta curvilínea, aunque la falta de certezas respecto de la forma de esta curva afecta a la incertidumbre general de las mediciones.

Si bien los estimados de efecto de este estudio son conservadores, dado el error que existe en la medición de la AF en los distintos estudios, son útiles para establecer políticas de salud pública y disminuir no sólo la incidencia de la DM2, sino de enfermedades crónicas no transmisibles en general.

En conclusión, este metanálisis demuestra la asociación existente entre la AF y la disminución del riesgo de DM2 y con el mantenimiento de la salud en general. Favorece la noción de que a mayor AF mejores resultados, ya que no se ha encontrado un umbral en el que no exista un beneficio al aumentar la intensidad o el tiempo del ejercicio. Dada la epidemia de diabetes y obesidad a nivel mundial, una estrategia de este tipo podría mejorar la salud de la población.

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EL CEREBRO Y EL ESTRÉS

El cerebro y el estrés
Efectos de la alostasis y de la sobrecarga alostática | 11 JUN 17

La carga alostática ejerce sus efectos sobre el cuerpo entero, no solo en el cerebro, lo que puede explicar la carga de enfermedad asociada a las enfermedades psiquiátricas

Autor: Bruce S. McEwen Fuente: JAMA Psychiatry. Published online April 26, 2017. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.0270 Allostasis and the Epigenetics of Brain and Body Health Over the Life CourseThe Brain on Stress

Visión de conjunto

El cerebro es el órgano central de la respuesta al estrés y es vulnerable pero resiliente; se comunica recíprocamente en un diálogo cruzado con el resto del cuerpo. Este artículo explica los conceptos de alostasis y de carga alostática y cómo afectan epigenéticamente los procesos neurales y sistémicos a lo largo del curso de la vida.

Los conceptos revelan cómo el cerebro y el cuerpo se influyen mutuamente durante el curso de los trastornos psiquiátricos y de sus frecuentes multimorbilidades, un aspecto que requiere de mayor reconocimiento en la matriz de los criterios de investigación dominantes.

Las experiencias estresantes pueden precipitar trastornos como la esquizofrenia, la enfermedad bipolar, la ansiedad y depresión mayor. El cerebro percibe y determina lo que es amenazador así como el comportamiento y respuestas fisiológicas frente al estresor, que no sólo se utilizan para la adaptación («alostasis») sino también contribuyen a la fisiopatología («carga alostática / sobrecarga «) cuando esas respuestas son sobreutilizadas y disreguladas.

Los comportamientos promotores de la salud son un componente esencial para una alostasis exitosa junto con un sueño y función circadiana normales y una función energética eficiente. Los comportamientos deletéreos para la salud contribuyen a una sobrecarga alostática.

La alostasis se refiere a la estrategia de adaptación y supervivencia que promueve múltiples procesos sistémicos y neurales que se activan por experiencias nuevas y potencialmente amenazadoras. Por mediadores, nos referimos no sólo al cortisol y a la adrenalina, sino también al sistema nervioso parasimpático, a las citoquinas pro y anti-inflamatorias y a las hormonas con acciones metabólicas. Por otra parte, el cerebro utiliza la interacción de mediadores para alterar los circuitos y las funciones neuronales^3,5.

La carga y sobrecarga alostática representan los grados de un efecto acumulativo en el cuerpo y el cerebro, son términos que reconocen que los mismos mediadores, cuando son excesivamente utilizados y desregulados entre sí (por ejemplo, demasiado o muy poco cortisol o inflamación, o insuficiente tono parasimpático o resistencia a la insulina), causa una fisiopatología, en especial si se sostiene en el tiempo¹. Esto representa estados alostáticos de disregulación de la actividad en el cerebro y el cuerpo que pueden ocurrir en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas y conducir a la sobrecarga alostática.

No es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”

Los mecanismos cerebrales de plasticidad alostática y las influencias hormonales proporcionan a los cerebros adultos, así como a los cerebros en desarrollo, una notable capacidad de adaptación a través de la plasticidad estructural y funcional en respuesta al estrés y otras experiencias, incluyendo el reemplazo neuronal, la remodelación dendrítica y el turnover o remplazo de sinapsis.

Los cambios en la arquitectura neural influencian no solo el comportamiento sino también la fisiología sistémica que se retroalimenta con el cerebro de manera epigenética⁵. Estos cambios epigenéticos se refieren a la regulación de la expresión de genes mediante la vía de procesos moleculares que promueven cambios post-traslacionales de histonas, metilación de bases del ADN, acciones de regulación de la transcripción del ARN mediante separación y edición.  Los elementos transponibles representan hasta el 40% del genoma humano y desempeñan un papel importante en la regulación del estrés y el envejecimiento del cerebro humano ^3-5.

Por lo tanto no es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”, las cosas no serán como eran antes. Sin embargo las alteraciones en la estructura y función neuronal pueden parecer como que presentan “reversión” pero ya no serán las mismas que antes.

El stress agudo y crónico puede causar un disbalance en los circuitos neuronales que intervienen en la cognición, toma de decisiones, ansiedad, humor con un incremento o una disminución de su expresión en la conducta. Este disbalance afecta la fisiología sistémica neuroendócrina, autonómica, inmune y metabólica a través de distintos mediadores1 3.

En el corto plazo, ya sea por un incremento del miedo, la vigilancia o la ansiedad en un ambiente amenazante, estos cambios pueden resultar adaptativos. No obstante, si la situación amenazante se supera pero el estado conductual y de los circuitos neurales persisten “atascados”, esa maladaptación requiere de una intervención combinada de fármacos y terapias conductuales para “desatascarlas”, como en los casos del trastorno crónico de ansiedad, o el trastorno depresivo mayor ^{1 3 5}.

La plasticidad estructural y funcional alostática es particularmente evidente en el hipocampo, una estructura clave para la memoria espacial y episódica y la regulación del humor en la que se han reconocido los tres tipos de plasticidad estructural mediante investigaciones con metodologías que emplearon abordaje morfológico, molecular, farmacológico, electrofisiológico y conductual.

El hipocampo fue la primera estructura cerebral por fuera del hipotálamo en la que se encontraron receptores de hormonas sexuales y del stress y constituyó la puerta de entrada para el estudio de la sensibilidad hormonal del resto del cerebro³.

La amígdala, que es mediadora del miedo, la ansiedad y la agresión con la corteza prefrontal, importante para la memoria de trabajo, las funciones ejecutivas y la regulación celular, también muestra plasticidad estructural. Las neuronas basolaterales de la amígdala expanden sus dendritas en el stress crónico⁵, mientras que las neuronas de la región prefrontal media y las del hipocampo muestran contracción de las dendritas durante la misma experiencia estresante⁷.

Los aminoácidos excitatorios y el factor neurotrófico derivado del cerebro son mediadores de la plasticidad alostática a través de los endocanabinoides, el factor liberador de corticotrofina, noradrenalina, serotonina y otros mediadores celulares y procesos ^{3 5}. Estos mediadores proveen el fundamento para desarrollar tratamientos más efectivos y que produzcan un alivio más rápido de la depresión y un enlentecimiento de la demencia ^{2 3 4 5}.

Los disruptores de los ritmos circadianos afectan tanto al cerebro como a la fisiología sistémica conduciendo al acortamiento de las neuronas prefrontales, a la rigidez cognitiva así como a la resistencia a la insulina y a la leptina¹. Las alteraciones del sueño deterioran en equilibrio simpático / parasimpático, incrementan la inflamación sistémica y la regulación de la glucosa ^{1 3 7}.  La diabetes y la resistencia a la insulina son factores de riesgo de depresión y demencia². Diabetes

Las mitocondrias, que tienen su propio AND heredado de la madre, son sensibles a los glucocorticoides y a los estrógenos regulando el secuestro de calcio y el balance de radicales libres con lo que hacen su propia contribución a la alostasis, a la carga alostática y a la sobrecarga⁵.

Existen importantes diferencias entre los sexos en el modo mediante el cual el cerebro responde a los estresores y en la plasticidad estructural y funcional⁷lo que contribuye al concepto de que hombres y mujeres en las estrategias que emplean antes las mismas situaciones³.  El cerebro entero tiene diferencias respecto de los receptores de hormonas sexuales³.

Finalmente, la pobreza y la adversidad en etapas tempranas de la vida interaccionan con alelos de ciertos genes que afectan al cerebro y el resto del cuerpo por mecanismos epigenéticos³ ocasionando la carga de multimorbilidad de trastornos mentales y físicos¹. Los factores epigenéticos pre-concepción² y gestacionales^{1 2} también ejercen una importante influencia. http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90800&uid=609377&fuente=inews

 

 

SIBO. Sobrecrecimiento Bacteriano del Intestino Delgado

¿Qué es el SIBO? Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado

Un trastorno frecuente y poco diagnosticado

Conceptos actuales sobre los factores de riesgo predisponentes, manifestaciones clínicas, opciones diagnósticas y terapéuticas en atención primaria

 

Autor: Edward J. Krajicek, Stephanie L. Hansel. Small Intestinal Bacterial Overgrowth https://ce.mayo.edu/content/mayo-clinic-proceedings-small-intestinal-bacterial-overgrowth-primary-care-review-december-1. http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90391&uid=609377&fuente=inews

► Antecedentes

En atención primaria es extremadamente común la consulta por síntomas gastrointestinales (GI), lo que destaca la importancia de conocer la presentación, etiología y manejo de los síndromes GI comunes. Uno de ellos es el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (conocido como SIBO por sus siglas en inglés), el cual es un diagnóstico frecuente en el ámbito de la atención primaria y la gastroenterología. A menudo, el síndrome de disbiosis identificad9 como SIBO, pero a veces se lo denomina síndrome del asa ciega o del asa estancada. Este síndrome fue descrito por primera vez por Faber en 1897, como un caso de “síndrome del asa ciega «en un paciente con estrecheces Intestinales.

Aunque la prevalencia del SIBO es difícil de determinar, se estima que en los Individuos sanos se halla entre el 0% y el 15,6%, con mayores porcentajes a mayor edad y presencia de comorbilidades médicas. El SIBO suele ser considerado en el diagnóstico diferencial debido a su presentación inespecífica. Hasta ahora, ha sido difícil establecer un consenso sobre la definición exacta del SIBO, el cual puede ser ampliamente definido como el exceso de bacterias en el intestino delgado. Actualmente, la definición más aceptada se basa en el número de bacterias en el intestino delgado (105 UFC/ml, aunque algunos se inclinan por un umbral de 103 UFC/ml). En la actualidad están en revisión las implicancias clínicas, e incluso los propios criterios diagnósticos.

El SIBO es un síndrome de proliferación patológica de bacterias de tipo colónico en el intestino delgado

► Etiología

Como sucede con muchas enfermedades, no parece haber una etiología subyacente única del SIBO. Las anormalidades en la anatomía, la motilidad, el pH y la Inmunidad contribuyen al desarrollo de la disbiosis, lo que permite la proliferación de bacterias coliformes o la penetración de las bacterias de tipo oral. Esta disbiosis se caracteriza por la presencia de bacterias de tipo colónico que fermentan los carbohidratos, lo que lleva a la producción de gas. Los factores de riesgo anatómicos pueden ser intrínsecos, traumáticos o iatrogénicos.

Los factores de riesgo anatómicos intrínsecos del intestino delgado incluyen la obstrucción, los divertículos y las fístulas. Los individuos con antecedente de intervención quirúrgica abdominal pueden estar en mayor riesgo debido a la alteración intencional de la anatomía existente (por ej., anastomosis Roux-en-Y) o a las complicaciones postoperatorias, como las estenosis y las adherencias. Estas alteraciones anatómicas pueden provocar dismotilidad, que puede aumentar independientemente el riesgo de SIBO.

Se puede observar dismotilidad primaria pero mucho más común es la dismotilidad secundaria, que puede ser la consecuencia de una enfermedad sistémica, irradiación o la administración de medicamentos. Las enfermedades sistémicas subyacentes que alteran la motilidad y se asocian con SIBO son la enfermedad de Parkinson, la esclerosis sistémica, el hipotiroidismo y la diabetes mellitus.

El aumento de la incidencia de SIBO con la edad se debe probablemente a alteraciones de la motilidad. Como siempre, los medicamentos tienen una participación importante y los narcóticos son muy dañinos por sus efectos sobre la motilidad gastrointestinal. Otra clase de medicamentos que han sido implicados son los inhibidores de la bomba de protones, por su efecto sobre el pH de la barrera gástrica entre los tramos GI superior e inferior.

En este punto ha habido cierta controversia en cuanto a su contribución, pero la evidencia reciente indica que existe una fuerte asociación. También se sabe que la hipoclorhidria aumenta con la edad, lo que junto con la alteración de la motilidad y la inevitable polifarmacia ayuda a explicar el mayor riesgo de SIBO con el envejecimiento. Aparte de estos factores de riesgo clásicos, los estudios han demostrado una mayor prevalencia de SIBO en pacientes con cirrosis, enfermedad celíaca, obesidad mórbida, pancreatitis y, de manera algo polémica, el síndrome del intestino irritable (SII). Esta controversia del SII tiene consecuencias en atención primaria porque los trastornos GI funcionales son bastante comunes.

► Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Distensión, flatulencia, dolor abdominal y diarrea

A menudo, el SIBO interviene en el diagnóstico diferencial debido a la variedad de personas en riesgo y a su presentación es inespecífica. La presentación clásica del SIBO es la esteatorrea, la distensión abdominal y la pérdida de peso, pero esta presentación es poco frecuente. Más comúnmente, los pacientes informan distensión, flatulencia, dolor abdominal y diarrea.

En los casos más graves, los pacientes pueden experimentar malabsorción que conduce a la pérdida de peso y la malnutrición. Los pacientes con síntomas graves están en riesgo de diversas deficiencias, especialmente de las vitaminas A, D, E, B12 y hierro. Estas deficiencias, a su vez, pueden provocar anemia microcítica, polineuropatía y enfermedad ósea metabólica. Los autores señalan que habitualmente la vitamina K no se ve afectada porque es un subproducto del metabolismo bacteriano. La presentación inespecífica propone un diagnóstico diferencial amplio y hace difícil el diagnóstico clínico, con un alto grado de confianza pretest. De hecho, los estudios recientes han mostrado una prevalencia similar de síntomas en aquellos con pruebas diagnósticas positivo vs. negativas.

Por lo tanto, las pruebas clínicas son esenciales para el diagnóstico de SIBO. Se han estudiado varias opciones de pruebas, como los ensayos terapéuticos con antibióticos, la aspiración y del intestino delgado y el cultivo y, la prueba del aliento, las  cuales tienen fortalezas y debilidades.

Un método utilizado con frecuencia es el ensayo terapéutico con antibióticos debido al potencial diagnóstico y terapéutico que poseen. Sin embargo, aun si los pacientes no responden, el diagnóstico no puede ser descartado. La indicación de antibióticos para pacientes con síntomas comunes inespecíficos asociados al SIBO no está exento de riesgos, incluidas la posibilidad relativa del riesgo de efectos adversos no deseados, resistencia a los antibióticos y colitis por Clostridium difficile. Otra preocupación de dicho tratamiento es que no hay criterios establecidos para definir una respuesta al tratamiento.

Este problema es especialmente válido en los pacientes con comorbilidades que potencialmente contribuyen a los síntomas, como el SII. Estos pacientes pueden mejorar los síntomas, pero probablemente se debe más al efecto sobre el colon que sobre la fermentación en el intestino delgado. Esto puede conducir al uso de regímenes recurrentes de antibióticos y al riesgo de la aparición de efectos adversos de los antibióticos. Por último, los pacientes con factores de riesgo de SIBO y síntomas compatibles pueden ser candidatos apropiados para el tratamiento antibiótico empírico, siempre y cuando los prestadores lo comuniquen claramente a sus pacientes.

Factores de riesgo para el desarrollo de sobrecrecimiento bacteriano de intestino delgado
Categoría	Etiologías
Anatómica	Obstrucción anatómica del intestino    delgado D Adherencias D Divertículos del intestino delgado Fístula D Alteración anatómica posquirúrgica
Dismotilidad	Dismotilidad primaria (por ej.,  gastroparesia) Enfermedad de Parkinson Escleroderma Hipotiroidismo Diabetes mellitus Gastroparesia Medicamentos narcóticos
Alteraciones del pH	Aclorhidria Inhibidores de la bomba de protones Edad avanzada
Inmunológica	Deficiencia de IgA Variable combinada inmunodeficiencia Virus de la inmunodeficiencia humana
Miscelánea	Cirrosis Obesidad mórbida Pancreatitis Síndrome del intestino irritable

La prueba del aliento es el método para el diagnóstico de SIBO más ampliamente disponible y menos costoso. Las pruebas de respiración detectan la presencia de metano e hidrógeno, los cuales no se producen en el organismo de los seres humanos. El metabolismo de los carbohidratos en el intestino delgado, en presencia de bacterias colónicas, conduce a cambios en las concentraciones de hidrógeno y metano. Las soluciones de lactulosa y glucosa se utilizan como sustrato de los hidratos de carbono. Antes de la prueba, los pacientes deben estar libres de antibióticos 2 semanas, evitar los alimentos ricos en fibra (verduras y panes) el día anterior y estar en ayunas desde 12 horas antes de la administración del sustrato.

Los resultados de las pruebas pueden ser variables debido a diversos factores del huésped, tales como los tipos y proporciones de las bacterias colonizadoras, los carbohidratos residuales, la capacidad de absorción intestinal e, incluso, la edad y el sexo del paciente. Aunque la prueba del aliento brinda un umbral de diagnóstico objetivo, no hay consenso respecto de su interpretación.

Los estudios que buscan validar la prueba del aliento han calculado una sensibilidad y especificidad del 31% al 77% y, del 44% al 100%, respectivamente, lo que origina tasas positivas falsas elevadas. Estos factores han dado lugar a controversias sobre la utilidad diagnóstica de la prueba del aliento en el SIBO. La prueba de la glucosa en el aliento fue refrendada por la Rome Consensus Conference in 2009 como una prueba optativa útil cuando existe la sospecha de SIBO, pero la evidencia más reciente está en contra de la prueba del aliento como herramienta de diagnóstico.

Aunque no hay un estándar de oro acordado para la prueba, la prueba más ampliamente aceptada es la aspiración del intestino delgado y el cultivo del contenido yeyunal. Sin embargo, en la práctica, la mayoría de los aspirados se obtiene del duodeno durante la endoscopia superior. La definición de SIBO más ampliamente aceptada en la actualidad se b asa en la cuantificación del crecimiento bacteriano en el aspirado del intestino delgado.

Por lo tanto, la prueba definitiva es la aspiración y el cultivo. No obstante, incluso esta prueba tiene sus limitaciones, aparte de los obstáculos evidentes provenientes de la invasividad de la endoscopia, el consumo de tiempo para su ejecución, la necesidad de sedación y el costo. La capacidad de diagnóstico de la prueba está limitada por un consenso sobre qué define el diagnóstico de SIBO. La mayoría de los gastroenterólogos acepta un umbral de crecimiento bacteriano >105 UFC/ml, pero algunos prefieren 10³UFC/ml. Por otra parte, la prueba tiene limitaciones como la contaminación por bacterias esofágicas y orales, dando lugar a resultados positivos falsos, y la imposibilidad de alcanzar el intestino delgado distal, lo que conduce a resultados negativos falsos.

Resumen del enfoque para el diagnóstico y tratamiento del sobrecrecimiento de bacterias intestinales
Categorías	Curso de acción
Factores del paciente	1. Evaluar los signos y síntomas compatibles con SIBO Diarrea Distensión Malestar abdominal Meteorismo Pérdida de peso  2. Evaluar los factores de riesgo  3. Si los signos y síntomas están presentes en pacientes  con factores de riesgo, considerar la evaluación diagnóstica – Ninguno/pocos factores de riesgo, síntomas benignos:  considerar otra etiología (por ej., enfermedad celiaca,  síndromes gastrointestinales funcionales) antes de la prueba  para SIBO
Diagnóstico y pruebas	1. No hay pruebas disponibles: considerar tratamiento antibiótico empírico  2 .Examen del aliento disponible: considerar para el diagnóstico por primera vez  3.Endoscopia superior indicada para descartar otra etiología: aspiración duodenal
Tratamiento	1. Eliminar los factores de riesgo  2. Tratamiento de primera línea: ciprofloxacina 250 mg, 2 veces/día, durante 7 días – Opciones terapéuticas de segunda línea: doxiciclina, amoxicilina, metronidazol y rifaximina  3. Síntomas recurrentes (<3 ocurrencias/año): repetir el mismo curso antibiótico  4. Síntomas recurrentes (>3 ocurrencias/año) con alta certeza diagnóstica: rotar antibióticos cada 1-2 meses

 

Las pruebas antes mencionadas también tienen limitaciones importantes, lo que origina la necesidad de mejores pruebas diagnósticas. Esto es de gran importancia en los pacientes con SII y otros síndromes GI funcionales. Como se señaló antes, la terapia empírica es una opción terapéutica menos deseable pero la prueba no invasiva es de poca o ninguna utilidad en estos pacientes. La repetición de las pruebas invasivas lleva consigo el problema tanto del gasto como de la seguridad, limitando aún más las opciones. La investigación en curso es prometedora en cuanto a las técnicas para mejorar la especificidad de las pruebas del aliento, lo que puede ser útil en esta población de pacientes.

► Manejo

Él manejo del SIBO, al igual que el diagnóstico, puede ser difícil. Los antibióticos son el sello distintivo porque se trata de un síndrome de crecimiento bacteriano patológico. En un metaanálisis reciente se demostró que la terapia antibiótica es superior al uso de placebo en la resolución del síndrome, medido por la normalización de la prueba del aliento. Se han utilizado variados antibióticos, siendo los más comunes la ciprofloxacina, el metronidazol, la neomicina, la rifaximina y la tetraciclina.

En el metaanálisis mencionado, la tasa global de normalización de la prueba del aliento con la terapia antibiótica fue del 50% comparada con el 10% para el placebo. El antibiótico más estudiado es la rifaximina, que en el metaanálisis tuvo una eficacia similar a la de la ciprofloxacina y el metronidazol. La rifaximina puede ser preferible debido a su falta de biodisponibilidad sistémica intrínseca, pero su costo puede ser una limitación. Los regímenes comúnmente utilizados son: 250 mg de ciprofloxacina oral, 2 veces/día durante 7 días; 250 mg de metronidazol p oral, 2 veces/día durante 7 días.

En los pacientes que tienen contraindicaciones para recibir antibióticos o que prefieren evitarlos, hay otras opciones limitadas. Una opción es ensayar una dieta elemental, que incluye nutrientes que se absorben en el intestino delgado proximal. Se ha demostrado que este tipo de dieta normaliza la prueba del aliento y mejora los síntomas en una gran proporción de pacientes. Sin embargo, el uso generalizado de las dietas elementales es poco probable dado su carácter restrictivo. Muchos han defendido a los probióticos para el tratamiento de múltiples condiciones GI, pero la evidencia de los probióticos como tratamiento para el SIBO no es concluyente, y en el mejor de los casos son de poca utilidad terapéutica. También se han evaluado los regímenes herbarios y homeopáticos, pero falta evidencia que apoye un régimen específico.

Por último, el SIBO suele ser una condición con recaídas dado que es un proceso secundario. Como se discutió anteriormente en este documento, existe una variedad de factores que favorecen el desarrollo del SIBO. Es preferible modificar estos factores (por ej., eliminar las adherencias intraabdominales), pero con frecuencia es imposible. Las infecciones recurrentes pueden ser tratadas con la repetición de cursos de antibióticos o con regímenes alternativos de antibióticos. Los estudios que evaluaron procinéticos reportan resultados prometedores para prevenir la recurrencia, pero se necesitan más datos para determinar su potencial para ser usado más ampliamente.

► Conclusión

El SIBO es un síndrome de proliferación patológica de bacterias de tipo colónico en el intestino delgado, generalmente observado en personas predispuestas. Esto puede provocar síntomas GI inespecíficos. Principalmente, los pacientes solicitan atención médica en atención primaria. Existe falta de acuerdo en los enfoques diagnósticos y terapéuticos, pero hay opciones potenciales como el tratamiento empírico y las pruebas del aliento. En ámbitos más amplios de atención de la salud se puede disponer de la aspiración del intestino delgado como prueba definitiva, pero tiene mayor costo y riesgo. Independientemente del enfoque diagnóstico, se puede discernir sobre el uso de la terapia antibiótica junto con la eliminación o modificación de los factores de riesgo.Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

Saber más sobre la Enfermedad de Crohn

Enfermedad de Crohn

Diagnóstico, tratamiento y manejo a largo plazo

Un trastorno inflamatorio crónico que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal

Autor: Rahul Kalla, Nicholas T Ventham, Jack Satsangi, Ian D R Arnott Fuente: BMJ 2014;349:g6670. Crohn’s disease Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=85836&uid=609377&fuente=inews

Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. Aunque la enfermedad es más común en la juventud, puede afectar a personas de todas las edades. Los pacientes suelen presentar diarrea persistente, dolor abdominal y pérdida de peso. La EC tiene un impacto global en la educación, el trabajo, las relaciones sociales y la vida familiar de los pacientes.

Un aspecto fundamental de la atención es prestar una atención de elevada calidad a través de un equipo multidisciplinario, especialmente en atención primaria, para atenuar las recaídas, evitar las complicaciones a largo plazo y mejorar la calidad de vida.

¿Cuál es su frecuencia?

La EC es una enfermedad idiopática, crónica, recidivante y de base inmunológica cuya patogénesis no se conoce por completo, aunque se cree que está influenciada por factores ambientales y eventos desencadenantes en pacientes genéticamente susceptibles. La incidencia y la prevalencia de la EC están aumentando en todo el mundo. Una revisión sistemática reciente informó que su incidencia es mayor en Australia (29,3/100.000 personas), Canadá (20,2/100.000 personas) y el norte de Europa (10,6/100.000 personas).

Es más prevalente en personas con evidentes antecedentes familiares (primer grado de parentesco) de la enfermedad y suele presentarse en la segunda a cuarta década de la vida, en ambos sexos por igual. Esta enfermedad se asocia a una gran mortalidad comparada con la mortalidad de la población general (relación de mortalidad estandarizada de 1,38).

Factores de riesgo de la EC de fenotipo grave

• Edad de inicio <40 años
• Enfermedad perianal
• Estenosis y enfermedad penetrante (perforación, absceso intraabdominal, fístulas abdominales)
• Presencia de lesiones del tracto  gastrointestinal superior
• Necesidad de esteroides para el tratamiento del primer brote
• Sexo femenino

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas?

El diagnóstico de la EC puede ser problemático porque suele tener manifestaciones atípicas. El cuadro clínico varía según la localización pero incluye diarrea crónica (>4 semanas con o sin sangre y moco), dolor abdominal y adelgazamiento.

El primer paso diagnóstico en los pacientes que presentan esta triada es la investigación de sangre en la materia fecal. A menudo suele haber defecación nocturna; un síntoma que no es una manifestación del síndrome del intestino irritable e indica la necesidad de investigaciones urgentes.

Comúnmente existen síntomas inespecíficos como malestar general, fiebre y anorexia, mientras que algunos pacientes pueden tener manifestaciones extraintestinales. La presencia de aftas orales, pioderma gangrenoso o eritema nodoso puede ser particularmente sugestiva de enfermedad inflamatoria intestinal.

La evolución de la EC se caracteriza por períodos de recaídas y remisiones con ciclos recurrentes de inflamación que conducen al desarrollo de complicaciones como estrecheces y fístulas. La distinción entre la EC y el síndrome del intestino irritable puede ser difícil. A menudo, el período prodrómico es prolongado y pueden pasar hasta 10 años hasta que se arriba al diagnóstico definitivo.

Tratamiento de la recaída de la enfermedad
Inducción de la remisión

La EC se caracteriza por ciclos de inflamación que ocasionan los brotes de la enfermedad, con períodos d de recaída y remisión entre ellos. Los síntomas del brote varían según la localización de la enfermedad. El manejo depende de la gravedad de los síntomas. Si los pacientes tienen mal estado general debe hacerse la derivación urgente al especialista y posiblemente la internación hospitalaria.

Los pacientes sin problemas sistémicos pueden ser atendidos en clínicas especializadas. Mientras tanto y una vez que se ha descartado definitivamente la presencia de infección, el médico de atención primaria puede iniciar un tratamiento escalonado con corticosteroides, con reevaluaciones previas y posteriores al tratamiento. En atención primaria se debe evitar la administración de esteroides a los pacientes que están recibiendo Immunomoduladores o agentes anti factor de necrosis tumoral.

Corticosteroides—dos ensayos aleatorizados y controlados mostraron la eficacia de los corticosteroides en la inducción de la remisión, en el 60-83% de los pacientes con EC activa comparado con el placebo. Para los brotes de la enfermedad, las guías recomiendan 30-40 mg de prednisolona o 9 mg de budesonida, administradas en dosis escalonadas durante 6-8 semanas

Los esteroides no se deben utilizar para mantener la remisión porque se acompañan de importantes efectos colaterales a corto y largo plazo. La budesonida actúa localmente en el tubo digestivo y en consecuencia tiene menos efectos secundarios. Está indicada en los pacientes con enfermedad leve a moderada confinada al intestino delgado o el colon proximal, pero es ineficaz en para mantener la remisión.

Tratamientos biológicos—los anticuerpos monoclonales anti factor de necrosis tumoral α son efectivos para inducir la remisión en los pacientes con EC moderada a grave comparados con el placebo (infliximab: a la cuarta semana tasas de remisión de 81% al 17% respectivamente; adalimumab: a la cuarta semana, 35.5% vs. 12%) y también para el tratamiento de la enfermedad perianal (respuesta del 68% vs. 26% con infliximab, en una  media de 12 semanas y 33% vs. 13% en la semana 56 de adalimumab).

El uso precoz del agente anti factor de necrosis tumoral α (enfoque descendente) se asoció con un aumento de las tasas de remisión a los 3 años de tratamiento. Para los pacientes que no han respondido al tratamiento convencional con inmunomoduladores, la guía de NICE recomienda el enfoque escalonado de los agentes anti factor de necrosis tumoral. Para los pacientes con predictores de un fenotipo grave se aconseja un tratamiento escalonado rápido.

Nutrición enteral—en los adultos, las guías recomiendan la nutrición enteral exclusiva para ayudar a reforzar el estado nutricional o como tratamiento principal para los pacientes que no aceptan los fármacos convencionales. Una revisión de Cochrane de 6 estudios aleatorizados y controlados que incluyó a 196 adultos con EC activa tratados con nutrición enteral exclusiva concluyó que para inducir la remisión de la enfermedad, el tratamiento con corticosteroides fue superior a la nutrición enteral exclusiva (riesgo relativo 0,33).

Mantenimiento de la remisión

Una vez que los pacientes entran en la etapa de remisión debe comenzar el tratamiento de mantenimiento intermitente, con el fin de evitar el uso repetido de los corticosteroides y reducir las complicaciones a largo plazo. Los síntomas no son una buena guía para establecer la remisión completa por lo que es mejor utilizar los hallazgos clínicos, bioquímicos (incluyendo la prueba de la calprotectina fecal) y endoscópicos, para determinar el grado de remisión y decidir el tratamiento futuro.

Immunomoduladores—los fármacos inmunomoduladores usados para el tratamiento de la EC son las tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina) y el metotrexato. Estos fármacos son efectivos para el mantenimiento de la remisión en los pacientes con EC moderada a grave y en aquellos dependientes de los esteroides. El riesgo relativo para el mantenimiento de la remisión con azatioprina fue 2,32 promedio (número necesario para tratar [NNT] 6) y para la mercaptopurina fue 3,32 (NNT 4). El comienzo de la acción es lento (hasta 7 semanas) y suelen necesitarse tratamientos de inducción (corticosteroides o agentes anti factor de necrosis tumoral).

El metotrexato también es efectivo para el mantenimiento de la remisión comparado con el placebo (65% vs. 39%; NNT 4); sin embargo, es teratogénico y frecuentemente mal tolerado. Las guías recomiendan su uso solo para los pacientes que no toleran las tiopurinas o son refractarios a ellas o a los agentes anti factor de necrosis tumoral. Hay controversias sobre el momento óptimo para suspender del fármaco aunque los especialistas sugieren hacerlo una vez que los pacientes han permanecido en remisión clínica durante 4 años. La decisión debe considerar a cada paciente en forma individual y tener en cuenta el riesgo de recaída contra los riesgos a largo plazo del tratamiento.

Tratamiento biológico—los agentes anti factor de necrosis tumoral son efectivos para el mantenimiento de la remisión. Pueden ser usados en monoterapia o combinados con inmunomoduladores. Las terapias combinadas son superiores a la monoterapia para mantener la remisión clínica libre de corticosteroides (56,8% vs. 30%), con una curación más lograda de la mucosa (43,9% vs. 16,5%).

Comparado con la monoterapia, el tratamiento combinado tiene el riesgo de cáncer cutáneo no melanoma y de otros cánceres (relación de incidencia estandarizada 3,46 y 2,82 respectivamente). Hasta ahora no ha quedado establecido cuál es el momento óptimo para suspender el agente anti factor de necrosis tumoral, pero una revisión realizada por un panel de especialistas identificó grupos de bajo riesgo en los cuales la suspensión puede hacerse en forma sincronizada.

¿Cuándo está indicada la cirugía?
La razón más común de la indicación quirúrgica es la falla del tratamiento médico, aunque también tiene como objetivo el tratamiento de la enfermedad fibroestenótica y la enfermedad penetrante (perforación, abscesos intraabdominales, fístulas abdominales).

La EC con compromiso perianal puede requerir el tratamiento quirúrgico, ya sea para el drenaje de los focos sépticos o para el control de las fistulas. El primer tratamiento para la enfermedad del íleon terminal puede ser la resección ileocecal, a pesar de que la recurrencia anastomótica sigue siendo una complicación común.

En la actualidad se está investigando el papel del tratamiento médico para prevenir la recurrencia posoperatoria a, través del Trial of Prevention of Postoperative Crohn’s disease (ISRCTN89489788), Postoperative Crohn’s Endoscopic Recurrence (NCT00989560), del estudio infliximab (NCT01190839).

El objetivo principal de la cirugía es preservar la longitud del intestino para evitar el síndrome del intestino corto y la insuficiencia intestinal. La estricturoplastia puede solucionar eficazmente las estrecheces sin necesidad de resección. En general, no suele usarse la anastomosis ileorrectal debido al riesgo elevado de recurrencia de la enfermedad en el intestino delgado proximal, con el riesgo de pérdida de contenido por la anastomosis

¿Cómo es la atención a largo plazo para los pacientes con EC?

Antes de iniciar el tratamiento con inmunomoduladores es esencial hacer una historia completa de las inmunizaciones, como así asegurarse de que el paciente tiene una cantidad adecuada de títulos del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, que haya anticuerpos contra el virus varicela zóster, y de hacer el cribado de la tuberculosis latente.

Los pacientes portadores del virus de la hepatitis B están en riesgo de insuficiencia hepática, mientras que aquellos con tuberculosis latente pueden sufrir la reactivación de la enfermedad al estar expuestos a la acción de los inmunomoduladores. Las vacunas con organismos vivos solo deben ser administradas antes de comenzar el tratamiento.

Los pacientes que reciben inmunomoduladores tienen mayor riesgo de influenza grave e infecciones neumocócicas y deben ser vacunados contra esos patógenos, anualmente contra la influenza y cada 5 años contra el neumococo. Los que están inmunosuprimidos con 3 fármacos tienen mayor riesgo de neumonía por Pneumocystis jivoreci, por lo que se debe hacer la profilaxis con cotrimoxazol.

Fertilidad

La infertilidad en los hombres y mujeres con enfermedad intestinal inflamatoria es común y suele deberse a la decisión voluntaria de no procrear basada en la dudosa creencia de que la EC se asocia con malos resultados del embarazo. La fertilidad en los pacientes con EC activa es similar a la de las personas sin EC pero es menor en aquellos cuya enfermedad está activa. Es importante planificar la preconcepción para minimizar la actividad de la enfermedad y asegurar el mejor resultado del embarazo posible.

Los pacientes que fueron sometidos a una cirugía pélvica tienen un riesgo 3 veces mayor de infertilidad y pueden beneficiarse del asesoramiento sobre la reproducción. Los pacientes tratados con metotrexato  deben ser informados del riesgo de teratogenia y ofrecerles un asesoramiento anticonceptivo detallado. El tratamiento debe ser suspendido 6-9 meses antes de la concepción.

Embarazo y lactancia materna

La enfermedad intestinal inflamatoria suele afectar a las personas en edad fértil y los pacientes deben conocer los riesgos y beneficios del tratamiento durante el embarazo. El riesgo de reactivación de la enfermedad es similar entre las embarazadas y las no embarazadas; la actividad de la enfermedad durante la concepción influye en el curso de la enfermedad durante el embarazo.

Si la EC estaba en actividad durante la concepción, solo un tercio de las mujeres alcanzará la remisión durante el embarazo. Los resultados adversos del embarazo se asocian con la actividad de la enfermedad por lo que el brote debe ser tratado intensamente para reducir las complicaciones maternas y fetales.

Los recién nacidos de madres tratadas con inmunomoduladores y agentes anti factor de necrosis tumoral son consideradas inmunosuprimidas y deben recibir vacunas de organismos vivos durante al menos 6 meses después de la exposición. En las mujeres que han sido sometidas a una cirugía pélvica o tienen afectación perianal extensa está indicada la cesárea electiva con el fin de limitar el daño potencial del esfínter anal.

Cáncer

Los pacientes con EC tienen mayor riesgo de afectación del intestino delgado (relación de incidencia estándar promedio 40,6) y de malignidad colorrectal (1.9; 0 promedio). Comúnmente, la vigilancia comienza 10 años después del diagnóstico de enfermedad intestinal inflamatoria y la frecuencia con que se hará se establece estratificando el riesgo de cada paciente.

El riesgo más elevado lo tienen los pacientes con colangitis esclerosante primaria concurrente quienes una vez hecho el diagnóstico deben seguir bajo vigilancia anual. La American Society of Gastrointestinal Endoscopy también ha desarrollado una guía para la vigilancia del cáncer colorrectal. Los pacientes que reciben tiopurinas tienen un riesgo levemente aumentado de cáncer de piel no melanoma (0,66/1.000 paciente años) y de linfoma de células B (0,9/1.000 paciente años) y deben seguir bajo vigilancia dermatológica y usar siempre pantalla solar contra los rayos ultravioletas A, para minimizar el riesgo de cáncer cutáneo.

Los tratamientos con agentes anti factor de necrosis tumoral entrañan un pequeño riesgo de linfoma de células B y de linfoma hepatoesplénico de células T, el cual es raro pero frecuentemente fatal. Por el contrario, el uso de tiopurinas se asocia con un riesgo más bajo de cáncer colorrectal (riesgo relativo 0,71). Los citados hallazgos pueden ser numerosos en algunos pacientes y deben ser asesorados para facilitar el consentimiento informado.

Osteoporosis

Los pacientes con EC tienen riesgo de osteoporosis por el uso intermitente de esteroides y la absorción alterada de micronutrientes. Es beneficioso hacer el suplemento de calcio y vitamina D durante el tratamiento con corticosteroides. La British Society of Gastroenterology ha desarrollado una guía para el manejo del riesgo de osteoporosis, incluyendo la recomendación de que todos los pacientes tratados con esteroides durante más de 3 meses deben hacerse una densitometría. La guía también recomienda que los pacientes <65 años con un T score <1,5 deben comenzar a tomar bifosfonatos, como así los >65 que toman corticosteroides.

Salud psicosocial

En los pacientes con EC, la depresión es un factor de riesgo independiente de mal estado de salud relacionado con la calidad de vida y se asocia con una mala evolución. Un estudio halló que la incidencia de depresión fue mayor en la cohorte de pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria que en la población control (riesgo relativo 2,2,). El temor de la incontinencia y su impacto parecen inhibir la interacción social y puede conducir al aislamiento social. Los médicos deben tener cuenta la carga psicosocial de la EC y brindar apoyo a los pacientes. Los grupos de autoayuda pueden ser útiles para este fin. Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

Tratamiento de la Hipertensión Leve en Adultos

Tratamiento de la hipertensión arterial leve en adultos

Este artículo analiza la evidencia basada en el diagnóstico, el empleo o no de fármacos, las metas terapéuticas y las estrategias para el tratamiento de los pacientes con hipertensión leve

Autor: Viera AJ, Hawes EH  Management of mild hypertension in adults

Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90197&uid=609377&fuente=inews

La mayoría de los hipertensos sufren hipertensión leve

Resumen La hipertensión arterial es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y afecta a uno de cada tres adultos. La mayoría de los estudios con antihipertensivos incluyen pacientes con hipertensión de moderada a grave. Los datos agrupados de estudios con gran proporción de participantes con hipertensión leve muestran que el tratamiento de estos pacientes reduce significativamente el ACV, la muerte por enfermedad cardiovascular y la mortalidad total.

INTRODUCCIÓN

La hipertensión es la mayor amenaza a la carga global de enfermedad y contribuye con unos 9,4 millones de muertes al año.¹ La morbimortalidad debida a enfermedad cardiovascular está en relación directa con el grado de aumento de la presión arterial (PA). La hipertensión arterial leve se define como una presión arterial sistólica (PAS) de 140 – 159 mm Hg o una presión arterial diastólica (PAD) de 90 – 99 mm Hg. El término “leve” se refiere a las cifras de la PA y no a su grado de importancia clínica o sanitaria. Debido a que en la actualidad la mayor parte de las personas con hipertensión sufren hipertensión “leve”, es importante saber cómo atender a estos pacientes.

INCIDENCIA, PREVALENCIA Y COSTOS

La hipertensión es la situación más frecuente en la práctica clínica y afecta a una de cada tres personas mayores de 18 años sin diferencias entre los sexos. Aumenta con la edad ya que afecta al 7% de la población entre los 20 y 34 años, al 54% entre los 55 y 64 años y a casi el 80% de los mayores de 75 años en los EEUU. Debido a su alta frecuencia produce un impacto importante en los costos de salud.⁵

CONCIENCIA Y CONTROL

En los EEUU aumentó la proporción de pacientes que tienen conciencia de ser hipertensos (82%), el 75% está medicado y aun así, el 47% no ha mejorado.^{6 7} Dentro de las medidas preventivas el tratamiento de la PA es lo más beneficioso que pueden ofrecer los médicos, ya que por cada 10% de aumento en el tratamiento se previenen 14.000 muertes prematuras.⁹

FUENTES Y CRITERIOS DE SELECCIÓN

Se recurrió a Medline, se incluyeron revisiones sistemáticas relevantes y estudios aleatorios controlados y se priorizaron los de gran número de participantes, los de alta calidad y los más recientes.

DIAGNÓSTICO DE HIPERTENSIÓN

La USPSTF (United States Preventive Services Task Force) recomienda pesquisar a todos los adultos mayores de 18 años para detectar hipertensión. La misma institución recomienda el control anual de la PA en personas mayores de 40 años y en aquellas con riesgo aumentado de hipertensión (presión en el límite superior de la normalidad, sobrepeso y obesidad y afroamericanos).¹²

El diagnóstico en el consultorio se debe basar sobre por los menos dos mediciones que registren aumento de la PA. Una lectura de aumento de la PA en la visita inicial se debe confirmar en una visita posterior, preferentemente con por lo menos dos mediciones separadas por más de un minuto.^11-15

El registro de la PA en el consultorio se debe efectuar dos veces, separadas por más de un minuto de intervalo y si está aumentada se confirmará en una próxima visita.^11-15 En el paciente con gran aumento de la PA y signos de lesión de órgano blanco, el diagnóstico se puede efectuar sin se lo considerará hipertenso sin necesidad de futuras lecturas.

Se utilizará un manguito de tamaño adecuado y el registro se hará con el paciente sentado, los pies apoyados en el suelo y el brazo a la altura del corazón. El paciente no debe haber recibido nicotina ni cafeína durante los 30 minutos previos al registro de la presión.

Para evitar el fenómeno de bata blanca se recomienda el registro ambulatorio de la presión durante 24 hs en el paciente con valores altos de presión, antes de iniciar tratamiento farmacológico.^{12 17}

El monitoreo ambulatorio de la PA contribuye a evitar la clasificación errónea de las personas como hipertensas, lo que reduce el tratamiento antihipertensivo injustificado.^{12 18}Es más probable que esta clasificación equivocada se produzca con cifras tensionales más próximas al umbral diagnóstico (es decir, 140/90 mm Hg). Cuando el monitoreo ambulatorio no es posible, el control sistemático de la presión en el domicilio es otra estrategia para obtener mediciones fuera del consultorio.^{12 19}

Las mediciones fuera del consultorio pueden ser importantes para los pacientes con registros levemente aumentados en el consultorio, que tienen mayor probabilidad de sufrir hipertensión de bata blanca. Por ejemplo, hasta el 20% de los pacientes con presión aumentada en el consultorio tienen presión normal en los controles ambulatorios.²⁰Numerosos estudios muestran que la PA ambulatoria pronostica mejor la evolución de la enfermedad cardiovascular y que el riesgo de enfermedad cardiovascular entre pacientes con hipertensión de bata blanca es lo suficientemente bajo como para no justificar el tratamiento antihipertensivo para la mayoría.^21-24

Sin embargo, los datos sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular entre pacientes con hipertensión de bata blanca son contradictorios y el riesgo varía según varios factores, entre ellos si reciben o no tratamiento.^25-28

DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN LEVE

La hipertensión se puede clasificar sobre la base de los valores obtenidos en el consultorio (Cuadro).

Cuadro. Clasificación de los valores de la presión arterial en adultos

Clasificación	PAS (mm Hg)	PAD (mm Hg)	Tratamiento
Normal	< 120	< 80	Estilo de vida saludable, recomendaciones para mantener una PA óptima
Pre hipertensión	120-139	80-89	Estilo de vida saludable, recomendaciones para prevenir la hipertensión
Estadio 1: hipertensión leve	140-159	90-99	Estilo de vida saludable, fármacos antihipertensivos
Estadio 2: hipertensión moderada a grave	≥ 160	≥ 100	Estilo de vida saludable, fármacos antihipertensivos

Aceptado por el reporte 7 del Joint National Committee

La clasificación de la clase de presión de cada paciente se puede emplear como orientación para el tratamiento. Como ya se mencionó, la hipertensión leve se define como la PAS en el consultorio de 140 – 159 mm Hg o la PAD de 90 – 99 mm Hg, y ninguna debe ser de 160/100 mm Hg o mayor.¹¹ Es útil recordar que la hipertensión es un factor de riesgo o un signo más que una enfermedad, y la definición más práctica de hipertensión es el nivel de presión por encima del cual el tratamiento confiere beneficio apreciable.

Beneficios generales del tratamiento

En estudios clínicos, el tratamiento con antihipertensivos se asoció con la disminución del 35-40% de la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV), la disminución del 20-25% del infarto de miocardio y de más del 50% de la insuficiencia cardíaca.²⁹ Estos datos avalan el tratamiento con fármacos para disminuir la PA a fin de prevenir la morbimortalidad asociada con la hipertensión. Es interesante que estos estudios reclutaron pacientes con enfermedad cardiovascular comprobada (de modo que el tratamiento antihipertensivo representaría prevención secundaria) o pacientes con hipertensión moderadamente grave o con niveles más altos de riesgo cardiovascular.

Ningún estudio analizó la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular entre pacientes exclusivamente con hipertensión leve. Es improbable que se efectúe un estudio controlado por placebo acerca del tratamiento de la hipertensión leve, ya que se necesitarían muchos años para acumular suficientes episodios como para sacar conclusiones sobre mortalidad.

Los beneficios del descenso de la PA en personas con hipertensión leve, por lo tanto, no son claros. Esto es problemático, ya que alrededor de la mitad de los pacientes tratados con antihipertensivos sufren hipertensión leve.^{30 31} La mayoría de los antihipertensivos se evaluaron para la prevención secundaria en pacientes con hipertensión, no exclusivamente en aquellos con hipertensión leve para la prevención primaria. Por lo tanto, los beneficios de los tratamientos antihipertensivos para la prevención secundaria a menudo se extrapolan a la prevención primaria.

El JNC-8 proporcionó una actualización basada en la evidencia de las metas del tratamiento antihipertensivo en 2014.³² El informe indica que, en la población general de 60 años y más, el tratamiento antihipertensivo se debe comenzar con PAS de por lo menos 150 mm Hg o presión diastólica de por lo menos 90 mm Hg.²⁸ Para pacientes menores de 60 años, sobre la base de la opinión de especialistas, la recomendación fue iniciar el tratamiento con PAS de 140 mm Hg o más o PAD de 90 mm Hg o más.³² En la población de 18 o más años con nefropatía crónica o diabetes, se recomienda iniciar el tratamiento con PAS de 140 mm Hg o más o PAD de 90 mm Hg o más.³²

A pesar de que estas recomendaciones se efectuaron con el máximo nivel de evidencia basadas sobre estudios aleatorizados controlados de gran calidad y metaanálisis disponibles en ese momento, entre los especialistas designados para el JNC-8 hubo controversias.³³

El importante estudio Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT), publicado en 2015, ofrece conocimientos sobre las metas del tratamiento antihipertensivo a pesar de no ser un estudio sobre el tratamiento de la hipertensión leve.³⁴ Se aleatorizaron 9361 personas de 50 o más años con PAS de 130 mm Hg o más y enfermedad cardiovascular comprobada (20% de los participantes) o aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (61% de los participantes), pero sin diabetes, para una meta de PAS inferior a 120 mm Hg (tratamiento intensivo) o inferior a 140 mm Hg (tratamiento estándar).³⁴

Los medicamentos se ajustaron mensualmente en cada rama para la meta tensional predeterminada. Al efectuar la aleatorización, la recomendación fue comenzar con dos o tres fármacos, empleando la combinación de un diurético tiacídico (preferentemente clortalidona) y/o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina (pero no ambos), y/o un bloqueador de los canales de calcio (preferentemente amlodipina). El criterio principal de valoración compuesto fue el infarto de miocardio, otro síndrome coronario agudo, ACV, insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares. Al inicio, el 91% de los participantes ya recibían tratamiento antihipertensivo y su PA media era 140/78 mm Hg con PAS inferior a 145 mm Hg en el 66%.

En el seguimiento a un año, la media de la PAS fue 121 mm Hg en el grupo de tratamiento intensivo y 136 mm Hg en el grupo de tratamiento estándar. Dado que la tasa del criterio principal de valoración compuesto fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo que en el de tratamiento estándar (1,65% v 2,19% por año), el estudio se suspendió tras una mediana de seguimiento de aproximadamente 3,3 años. La mortalidad por todas las causas también fue un 27% menor en el grupo de tratamiento intensivo. Los efectos adversos del tratamiento (hipotensión, síncope, alteraciones electrolíticas y daño renal agudo) fueron mayores en el grupo de tratamiento intensivo.

Alrededor de la mitad de los participantes del grupo de tratamiento intensivo no logró una PAS <120 mm Hg. También es importante señalar que los registros de la PA en el consultorio se tomaron con los participantes en posición adecuada, con un monitor automático que fue preajustado para esperar cinco minutos antes de realizar la medición y para tomar automáticamente un promedio de tres mediciones consecutivas sin un observador presente. Esta estrategia ayuda a mitigar el efecto de bata blanca.³⁵

El trabajo mostró que para ciertos pacientes no diabéticos con enfermedad cardiovascular comprobada o con aumento del riesgo de la misma, una meta tensional más baja disminuye los episodios de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, estos datos quizás no sean aplicables a una gran proporción de pacientes con hipertensión leve en la prevención primaria.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN LEVE

En general, el tratamiento con antihipertensivos mostró efectos favorables en todos los criterios de valoración.

Metaanálisis de estudios sobre hipertensión leve

Dos revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes de gran calidad se efectuaron específicamente para evaluar el beneficio del descenso de la PA en pacientes con hipertensión leve.^{37 38} Ambas revisiones incluyeron estudios aleatorizados de por lo menos un año de duración, donde por lo menos el 80% de los pacientes sufría hipertensión leve sin enfermedad cardiovascular manifiesta.

La enfermedad cardiovascular se definió como infarto del miocardio, angina de pecho, cirugía de derivación aortocoronaria, angioplastia intraluminal coronaria, ACV, accidente isquémico transitorio, cirugía carotídea, cirugía arterial periférica, claudicación intermitente o insuficiencia renal. En cada estudio, la rama activa, que incluía un antihipertensivo, se comparó con ningún tratamiento activo o con otro tratamiento.

La primera revisión incluyó cuatro estudios, ^39-42 publicados entre 1946 y 2011, con 8912 participantes. Los metaanálisis mostraron que el tratamiento con antihipertensivos en relación con ningún tratamiento no provocó reducción significativa de la mortalidad total o el ACV.³⁷ Además, el tratamiento en relación con el placebo no redujo la enfermedad coronaria total o los episodios cardiovasculares totales en estos análisis.³⁷

Los datos sobre los abandonos del tratamiento y los efectos colaterales en el subgrupo de pacientes con hipertensión leve son limitados.

En febrero de 2015 se finalizó la segunda revisión sistemática aplicando el mismo protocolo empleado para la primera revisión, pero limitado desde mayo de 2011 hasta junio de 2014 a fin de actualizar la evidencia.³⁸

Datos de pacientes de 10 estudios de Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) y datos agregados de otros tres estudios se obtuvieron para 15266 pacientes con hipertensión en fase 1 sin enfermedad cardiovascular preexistente. La mayoría de los 6361 pacientes de los estudios BPLTTC padecían diabetes. Su PA media fue 146/84 mm Hg. En los estudios no-BPLTTC, ningún paciente sufría diabetes ni recibía tratamiento antihipertensivo previo.

Una posible limitación de la revisión de 2012 es que la mayoría de los pacientes de los estudios incluidos estaban recibiendo medicamentos como los β bloqueantes que ya no se recomiendan como tratamiento de primera línea para la hipertensión no complicada.³⁷ En la revisión de 2015,³⁸ esta limitación se atenuó al incluir estudios de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina versus placebo, bloqueadores de los canales de calcio versus placebo, diuréticos versus placebo y tratamientos antihipertensivos más intensivos frente a tratamientos menos intensivos.

En general, el tratamiento con antihipertensivos mostró efectos favorables en todos los criterios de valoración.

El agrupamiento de los resultados de estos estudios mostró que el tratamiento antihipertensivo en pacientes con hipertensión leve probablemente previene episodios cardiovasculares, especialmente ACV y mortalidad.^39-51

Los abandonos fueron igualmente frecuentes en ambos grupos, el activo (337 de 1582) y el de control (357 de 1583). Sin embargo, los abandonos debidos a efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo terapéutico que en el grupo placebo en el estudio ADVANCE, el único que publicó estos datos. Los motivos fueron tos, mareos, hipotensión o algún episodio adverso grave.

Metaanálisis de estudios con estratificación según los valores iniciales de la presión arterial

Además de las revisiones sistemáticas que agrupan datos de los estudios aleatorizados de pacientes con hipertensión leve, otros agruparon a todos o casi todos los estudios de pacientes hipertensos con criterios de valoración de enfermedad cardiovascular o muerte y en sus metaanálisis proporcionan resultados estratificados según los valores tensionales previos al tratamiento.^{52 53} En uno de estos análisis, en los que se incluyeron siete estudios, los pacientes con PAS previa al tratamiento de 140-149 mm Hg tuvieron una disminución del riesgo relativo de 0,15 (intervalo de confianza del 95% 0,06 – 0,24) para episodios de enfermedad coronaria cuando se trataron con antihipertensivos.⁵²

Los resultados agrupados, estratificados, de ocho estudios con estos valores de PAS previa al tratamiento mostraron una reducción relativa del riesgo de 0,23 para ACV. En general, no existieron diferencias significativas en las estimaciones agrupadas de reducción del riesgo basadas sobre los valores previos al tratamiento de la PAS o la PAD, incluso hasta valores de 110/70 mm Hg. Cuando los resultados se estratificaron según la prevención primaria o secundaria, no se observó diferencia significativa en las reducciones del riesgo.

Otra revisión sistemática publicada en 2015 identificó 123 estudios de tratamiento antihipertensivo y tampoco halló un umbral por debajo del cual el tratamiento ya no parecía reducir el riesgo.⁵³ Entre 4365 pacientes cuya PAS inicial era 140-149 mm Hg agrupados de siete de los trabajos, el tratamiento antihipertensivo redujo el riesgo de episodios cardiovasculares graves en el 21% (13% – 28%) por cada 10 mm Hg de reducción de la PAS.⁵³ No se observaron diferencias significativas en esta reducción del riesgo a través de los diferentes valores tensionales iniciales.

Valores de PA versus riesgo global

El enfoque actual en el tratamiento de la PA es diagnosticar y ofrecer tratamiento sobre la base de un nivel umbral (por ejemplo, la PA promedio en el consultorio >140/90 mm Hg). Para pacientes con aumento de la PA de moderado a alto (por ejemplo, >160/100 mm Hg) o que ya tienen signos de daño de órganos blanco (como hipertrofia ventricular izquierda) este enfoque brinda suficiente beneficio neto (es decir, los beneficios superan a los posibles daños).

Para pacientes con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular (que incluye a mucha gente más joven), una reducción de riesgo relativo proporcionalmente equivalente para un determinado resultado quizás no ofrezca un equilibrio apropiado de posible beneficio versus posible daño. Por ejemplo, una mujer afroamericana de 40 años, no fumadora, con PA en el consultorio de 144/72 mm Hg sin otros factores de riesgo tiene un riesgo estimado a 10 años del 1-2% para enfermedad cardíaca o ACV. Reducir este riesgo en el 20% con tratamiento antihipertensivo ofrecería una reducción del riesgo absoluto de sólo el 0,2-0,4%. Por ello, para pacientes con hipertensión leve con riesgo general bajo, el tratamiento podría no valer la pena, debido a sus posibles inconvenientes.

Otro motivo por hace que el enfoque basado sólo sobre el umbral pueda ser subóptimo es que a los pacientes con valores de PA “limítrofes” o con hipertensión leve quizás no se les ofrezcan antihipertensivos a pesar de tener riesgo alto de enfermedad cardiovascular. Consideremos un hombre de 65 años con PA de 135/75 mm Hg, diabetes y dislipidemia, cuyo riesgo a 10 años de un episodio de enfermedad cardiovascular es del 35%. Los antihipertensivos ofrecerían una reducción del riesgo absoluto considerable (del alrededor del 7%), pero sobre la base de un enfoque sólo del umbral tensional no calificaría para el tratamiento según muchas de las recomendaciones.

En un análisis de datos de dos grandes estudios de cohortes, entre adultos de 45-64 años al inicio, que no recibían tratamiento antihipertensivo (n=14856), el 56% los episodios de enfermedad cardiovascular durante los 10 años siguientes se produjo en personas con PAS < 140 mm Hg (y por lo tanto no idóneas para tratamiento según los valores de su PA).⁵⁴ Asimismo, el riesgo pronosticado de enfermedad cardiovascular a 10 años del 7,5% o más tuvo más sensibilidad y especificidad que el tratamiento según el umbral de valor de la PAS. El enfoque basado sobre el riesgo podría ofrecer mejor equilibrio de beneficios y riesgos, además de distribuir los recursos para el tratamiento de la PA de manera más equitativa y racional.³¹

ELECCIÓN DEL MEDICAMENTO

Cuando se decide tratar la hipertensión leve, existen varios medicamentos de primera línea. ^{17 32} Las recomendaciones JNC-8 aconsejan el tratamiento inicial con un diurético tipo tiazida, un bloqueador de los canales de calcio, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, o un bloqueador del receptor de angiotensina.³² En los pacientes con nefropatía crónica, se recomienda un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina.³²

Antes de la publicación en 2002 del estudio Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attacks Trial (ALLHAT),^{55 56} se sabía que el tratamiento antihipertensivo podía disminuir la morbimortalidad en relación con el placebo,^57-59 pero faltaba evidencia para aclarar cuál era el mejor antihipertensivo inicial. El estudio ALLHAT incorporó 33357 pacientes con por lo menos un factor de riesgo de enfermedad coronaria y comparó directamente los efectos de la clortalidona 12,5 – 25 mg/día, la amlodipina 2,5 – 10 mg/día o el lisinopril 10 – 40 mg/día con una duración media del estudio de 4,9 años. El estudio no mostró diferencia entre las ramas con respecto al criterio principal de valoración combinado de enfermedad coronaria o infarto de miocardio mortales o los criterios de valoración secundarios combinados de mortalidad por todas las causas, ACV, y enfermedad coronaria.

No obstante, se comprobó una mayor tasa de insuficiencia cardíaca en pacientes que recibían bloqueadores de los canales de calcio en relación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o la clortalidona.

Los diuréticos tiazídicos pueden causar hiperuricemia, hiperglucemia, hiponatremia e hipopotasiemia. La incidencia y gravedad de estas complicaciones es baja si se emplean dosis bajas de tiacidas.^59-62 A pesar del riesgo de efectos adversos, los diuréticos tiacídicos son relativamente seguros y bien tolerados.⁶³ Se deben controlar los electrolitos periódicamente.

Considere otro fármaco cuando en el paciente que recibe bloqueadores de los canales de calcio aparece edema o ante la evidencia de insuficiencia cardíaco o el alto riesgo de la misma.^{17 64} Una a dos semanas después de comenzar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y periódicamente a partir de entonces se deben controlar la función renal y la potasiemia.⁶⁵ El aumento de hasta el 30% de la creatininemia está dentro de los límites aceptables para continuar el tratamiento.^{65 66}

Los β bloqueantes no se recomiendan para el tratamiento inicial de la hipertensión no complicada debido a la evidencia contradictoria sobre su beneficio.

Es necesaria más evidencia sobre la importancia terapéutica delos agonistas α2-adrenérgicos centrales, los antagonistas adrenérgicos de acción periférica, los  antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides, los diuréticos del asa y los vasodilatadores directos.

Modificaciones de los hábitos de vida

Varias modificaciones de los hábitos de vida disminuyen la PA y se las recomienda como parte del tratamiento de todos los pacientes hipertensos.^{11 68} Entre estas recomendaciones se encuentran el plan de alimentación Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH),⁶⁹la disminución del consumo de sodio, ^70-72,^{72 73} la disminución del consumo de alcohol,^{74 75} y el adelgazamiento cuando hay sobrepeso ^{76 77}. La dieta DASH es rica en potasio, magnesio y calcio obtenido de frutas, verduras y productos lácteos descremados. En estudios aleatorizados se halló disminución significativa de la PA durante hasta 18 meses en pacientes que seguían la dieta DASH.^{78 79} Desafortunadamente, muchos pacientes no logran comenzar y sostener cambios de conducta.

La adopción simultánea de múltiples recomendaciones sobre hábitos de vida puede ser suficiente para el descenso de la hipertensión leve. Por ejemplo, en el estudio PREMIER, se aleatorizó a 810 adultos con hipertensión leve (fase 1) que no recibían antihipertensivos a 1) sólo consejos; 2) adelgazamiento, aumento de la actividad física y disminución del consumo de sodio y alcohol; o 3) esto último más la dieta DASH.^{79 80} El criterio principal de valoración fue el cambio en la PAS a seis meses.

En relación con el grupo control, la PAS media disminuyó 3,7 mm Hg para los participantes del grupo de múltiples cambios de los hábitos de vida (P<0,001) y 4,3 mm Hg para los múltiples cambios de los hábitos de vida más la dieta DASH (P<0,001). La prevalencia de hipertensión disminuyó del 38% al 12% en el grupo de múltiples cambios de los hábitos de vida más el grupo DASH (P<0,001) en relación con la disminución del 26% en el grupo de sólo consejos. Estos datos no se pueden generalizar debido a los criterios de exclusión y el carácter voluntario de los participantes. Se debe tener en cuenta que alrededor del 20% de los pacientes con hipertensión en fase 1 progresarán a fase 2 en los siguientes cuatro años si no reciben tratamiento.⁸¹

ESTRATEGIAS PARA LA NORMALIZACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL

Aunque normalizar la PA en los pacientes con hipertensión leve podría parecer más fácil que para la hipertensión más grave, puede ser sin embargo problemático. La capacidad de los pacientes para adoptar cambios en sus hábitos de vida depende de mucho más que unos breves consejos. Cuando se receten medicamentos, la evidencia muestra que la persistencia en el tratamiento es subóptima.^82-85 La hipertensión leve, en especial, se puede asociar con fracaso para persistir con el tratamiento.⁸⁵

Existen numerosas estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento, siendo las más exitosas un sistema exhaustivo con incorporación de principios de políticas demográficas.^87-89 En Kaiser-Permanente Northern California, por ejemplo, el empleo de un programa exhaustivo con múltiples componentes para el descenso tensional produjo una mejora notable de la hipertensión, del 36,8% entre 2001 y 2009, habiendo normalizado su PA más del 80% de los pacientes hipertensos.⁸⁹

RECOMENDACIONES

El JNC-8 de los EEUU publicó una fuerte recomendación (grado A) para tratar a los pacientes de 60 o más años con PAS de 150 mm Hg o más o PAD de 90 mm Hg o más (es decir, el límite superior de la hipertensión leve).³² Estos pacientes tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular debido a su edad. Para los pacientes de 30-59 años, la recomendación es tratar con una PAD de 90 mm Hg o más. También se recomienda tratar a los pacientes menores de 60 años cuando la PAS es de 140 mm Hg o más, pero esta recomendación se basa sobre la opinión de especialistas.

Las recomendaciones NICE más recientes del Reino Unido aconsejan el tratamiento antihipertensivo para los pacientes menores de 80 años con hipertensión en fase 1 si sufren enfermedad cardiovascular comprobada, diabetes, nefropatía, o daño de órganos blanco.¹⁷ También recomiendan tratar a los pacientes si su riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años es del 20% o mayor. Para los pacientes con hipertensión leve con menor riesgo o sin daño de órganos blanco, nefropatía o diabetes, las recomendaciones aconsejan basar la decisión en una evaluación más detallada del daño de órganos blanco.

Las recomendaciones de la European Society of Hypertension señalan que la evidencia para tratar pacientes con hipertensión leve es limitada, pero que postergar el tratamiento aumenta el riesgo total.⁹⁰ Las recomendaciones aconsejan comenzar el tratamiento antihipertensivo, incluso en pacientes con menor nivel de riesgo, si un período razonable de modificaciones de los hábitos de vida no es eficaz.

CONCLUSIONES

El tratamiento de los pacientes con hipertensión leve sin enfermedad cardiovascular comprobada debe comenzar con recomendaciones sobre los hábitos de vida. Para los pacientes con bajo riesgo general, postergar el tratamiento farmacológico puede ser razonable, especialmente si el descenso de la PA se logra con modificaciones de los hábitos de vida, como adelgazamiento, ejercicio o cambios en la alimentación. Para pacientes sin daño de órganos blanco o con bajo riesgo, se debe confirmar la hipertensión con controles fuera del consultorio antes de iniciar el tratamiento antihipertensivo. Dada la evidencia de baja calidad disponible para el tratamiento de la hipertensión leve, es importante considerar el costo del tratamiento y los beneficios y efectos colaterales posibles cuando se toma una decisión compartida con los pacientes.

Entre pacientes con daño de órganos blanco o gran riesgo general de enfermedad cardiovascular, se debe recomendar tratamiento farmacológico y, sobre la base del estudio SPRINT, se debe tener como meta una PA más baja (<120/80 mm Hg) si se puede evaluar la PA mediante la medición automática en el consultorio y con atención cuidadosa a los efectos colaterales. Entre los pacientes con diabetes o con riesgo intermedio de enfermedad cardiovascular, considere el tratamiento farmacológico para una meta <140/90 mm Hg.

Una vez que se decidió administrar antihipertensivos, las estrategias basadas en la evidencia para ayudar a los pacientes a lograr la PA deseada son el control sistemático de la PA en el hogar y el ajuste de los fármacos por el farmacéutico.^{91 92} La adherencia terapéutica será mejor con el empleo de fármacos de bajo costo, tomados una vez al día.⁹