EL CONTROL NEUROINMUNOLÓGICO DE LA TENSIÓN ARTERIAL

El eje neuroinmune en el control cardiovascular

Corazón, bazo, cerebro: la HTA ya no puede pensarse igual

La presión evolutiva produjo 2 reguladores maestros de la homeostasis fisiológica: el sistema nervioso y el sistema inmunológico

Autor: Daniela Carnevale and Giuseppe Lembo Fuente: Circulation. 2018;138:1917–1919 Heart, Spleen, Brain https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=93307&uid=609377&fuente=inews

La presión evolutiva produjo 2 reguladores maestros de la homeostasis fisiológica: el sistema nervioso y el sistema inmunológico.

  • El sistema nervioso evolucionó para integrar funciones fisiológicas y controlar los cambios en la homeostasis.
  • Las señales neurales establecen respuestas reflejas, perciben perturbaciones en el entorno (internas o externas) y provocan la activación del arco aferente (es decir, el circuito neural que transfiere información de la periferia al cerebro).
  • El sistema nervioso central integra estos mensajes y transduce una señal de salida a través del arco eferente, que transmite la respuesta refleja al sistema inervado, que puede modular las funciones de los órganos.
  • El sistema inmunológico es la defensa del cuerpo contra la infección o la lesión tisular estéril; cuando es desafiado por las perturbaciones derivadas del medio exterior o interior, tiene la tarea de equilibrar la inflamación en el órgano afectado.

Cualquiera que sea la amenaza para la homeostasis, la inmunidad organiza respuestas complejas que comprenden una fase de defensa inicial que generalmente conlleva la destrucción de tejidos seguida de una fase reparadora.

Sin embargo, en algunas condiciones, la resolución de la fase destructiva falla, y la inflamación excesiva puede desencadenar daños continuos y respuestas inmunes aberrantes.

Aunque la interacción entre estos 2 sistemas evolutivamente altamente conservados es reconocida desde hace mucho tiempo, caracterizada incluso en especies antiguas, la investigación de los mecanismos fisiopatológicos que regulan su conversación recíproca ha sido objeto de una investigación de inmunología y neurociencia innovadora solo en las últimas décadas. Este es particularmente el caso de la biología cardiovascular.

Señales neuronales que controlan las respuestas inmunes

En el año 2000, hace casi 20 años, Kevin Tracey descubrió que un reflejo neural que pasa a través del nervio vago modula la respuesta inmune sistémica a la invasión patógena, un fenómeno que posteriormente se conoce como la vía antiinflamatoria colinérgica.1

Después de una investigación adicional, se hizo evidente que este reflejo vagal involucraba a los receptores nicotínicos de acetilcolina, específicamente la subunidad α 7 (α7nAChR). Esta observación, que muestra por primera vez la existencia de interacciones neuro-inmunes, allanó el camino para muchas investigaciones preclínicas posteriores que ampliaron nuestra comprensión de la regulación neuronal de la inmunidad.2

Investigaciones que buscan traducir este concepto en un enfoque terapéutico basado en respuestas inmunitarias neuromoduladoras pronto se convirtió en un campo en rápida evolución que exploraba la posibilidad de tratar afecciones gravemente debilitantes caracterizadas por anomalías inmunitarias e inflamación crónica.

Modulación neural de la función cardiovascular

Antes del descubrimiento de la vía antiinflamatoria colinérgica, las respuestas de lucha o huida orquestadas por el sistema nervioso autónomo (SNA) a través de los reflejos neuropáticos simpáticos y parasimpáticos se consideraron el dominio de los cardiólogos durante muchas décadas.

De hecho, el SNA tiene una influencia significativa en la función cardiovascular en muchos niveles. El desequilibrio entre los brazos simpático y parasimpático acompaña a muchas enfermedades cardiovasculares (ECV) e interactúa con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el otro sistema patofisiológico principal involucrado en la regulación de la función cardiovascular.

La presión arterial siempre ha sido considerada la función cardiovascular arquetípica regulada por los reflejos neurales. Por lo tanto, los científicos clínicos han desarrollado técnicas de vanguardia para estudiar la actividad del sistema nervioso simpático en pacientes afectados por ECV.

Durante décadas, la micro neurografía de eferentes simpáticos posganglionares dirigidos a la vasculatura del músculo esquelético y la diseminación de norepinefrina en el plasma en pacientes con hipertensión esencial mostró que una proporción significativa de pacientes presentaban salida simpática activada. Por lo tanto, los cardiólogos se interesaron en desarrollar dispositivos para modular el equilibrio entre los brazos simpático y parasimpático del SNA.

Control neuroinmune de la función cardiovascular

Los cardiólogos han pasado por alto los avances que surgen de las investigaciones de los mecanismos que subyacen a la neuromodulación de la inmunidad

Podría decirse que los cardiólogos han pasado por alto los avances que surgen de las investigaciones de los mecanismos que subyacen a la neuromodulación de la inmunidad, y los dos campos de investigación siguieron caminos separados durante mucho tiempo. Además, la inmunidad no se incluyó en la miríada de mecanismos fisiopatológicos implicados en la compleja etiología de la hipertensión.

Aunque las observaciones anteriores sugirieron que el sistema inmunológico podría estar involucrado en el inicio de la hipertensión, estas ideas se ignoraron durante décadas hasta que el innovador trabajo del laboratorio de David Harrison3 demostró con elegancia que los linfocitos son necesarios para aumentar la presión arterial en el modelo experimental de hipertensión ampliamente utilizado. con exposición crónica a la angiotensina II.

A pesar de las implicaciones significativas de estos hallazgos, la respuesta inmune involucrada en la hipertensión continuó considerándose en gran parte como parte de la reacción inflamatoria al daño en el órgano diana.

La eficacia inadecuada o incompleta de las terapias antihipertensivas actuales puede explicarse, al menos en parte, por nuestra falta de apreciación de los mecanismos inmunitarios patógenos

Sin embargo, al igual que con todos los campos que emergen rápidamente, muchos grupos se interesaron en la base inmunológica de la hipertensión, aumentando la conciencia de que la eficacia inadecuada o incompleta de las terapias antihipertensivas actuales puede explicarse, al menos en parte, por nuestra falta de apreciación de los mecanismos inmunitarios patógenos. Sin embargo, la forma en que estos conceptos novedosos podrían integrarse con los mecanismos clásicos que regulan la presión arterial permaneció en gran parte sin explorar.

Es interesante observar que la evidencia mostró lesiones en regiones cerebrales específicas involucradas en la detección de sustancias circulatorias periféricas, como el órgano subfornico, que previenen la activación inmune y los efectos hipertensivos de la angiotensina II, lo que sugiere la participación de señales neurales centrales que integran las respuestas inmunes y vasculares.

Por lo tanto, se volvió concebible que el reflejo neural que gobierna las respuestas inmunitarias, identificado como el llamado reflejo antiinflamatorio colinérgico, también podría estar involucrado en la hipertensión, lo que ayudaría a dilucidar cómo los sistemas gemelos nervioso e inmunológico están involucrados crucialmente en la regulación de la presión arterial.

Al perseguir esta hipótesis, encontramos que el bazo tiene un papel sin precedentes en la hipertensión, por lo que el cerebro se conecta a este órgano linfoide secundario para cebar las células inmunitarias que posteriormente se reclutan a los órganos objetivo cruciales para la regulación de la presión arterial.

La información mecanicista sobre este eje del bazo / cerebro nos llevó a descubrir una nueva vía molecular que media la interacción neuroinmune establecida por la liberación mediada por noradrenérgicos en el bazo del factor de crecimiento placentario, un factor de crecimiento angiogénico que puede abordarse con enfoques farmacológicos.4,5

Para determinar cómo esta vía refleja recién reconocida se estableció a nivel anatómico para regular la presión arterial, un paso tecnológico hacia adelante que involucra la microneurografía del nervio esplénico simpático se hizo necesario.5 Con este enfoque, mapeamos un reflejo vago-esplénico activado por desafíos hipertensivos y transmitido al bazo, órgano principal de la inmunidad, revelando una nueva vía esencial involucrada en la hipertensión arterial.

Perspectivas clínicas y direcciones futuras

Es una oportunidad para que la cardiología aclare el camino neuroinmune en la hipertensión

Al igual que con todos los conceptos novedosos, estos hallazgos proponen una lista de nuevas preguntas; específicamente, esta es una oportunidad para que la cardiología aclare el camino neuroinmune en la hipertensión.

Primero, debemos delinear el reflejo neuroinmune responsable de orquestar una respuesta inmune no indispensable a los desafíos hipertensivos, en oposición a la visión tradicional de los circuitos neuronales con cableado en el SNA que modulan el sistema cardiovascular (Figura).

La vía neuroinmune en la hipertensión arterial. Circuitos neuronales de cableado del sistema nervioso autónomo que modulan la función cardiovascular. La recientemente reconocida vía del reflejo neuroinmune conecta el cerebro con el bazo a través de los nervios eferentes colinérgicos y simpáticos integrados a nivel del ganglio mesentérico celíaco. La contextualización del circuito neural fisiopatológico que modula el sistema inmunitario en los reflejos simpáticos clásicos que regulan las funciones cardíaca, renal y vascular permite la posibilidad de identificar dianas terapéuticas para la hipertensión en los componentes recientemente identificados del reflejo neuroinmune.

Hasta la fecha, hemos considerado los mecanismos reflejos simpáticos y parasimpáticos aferentes y eferentes implicados en la regulación de la presión arterial en la vasculatura, los riñones y el corazón, pero casi ignoramos la presencia de órganos inmunes y sus circuitos neurales relacionados dentro de esta arquitectura.

Además, los hallazgos obtenidos en el contexto de la hipertensión deben alentar a los investigadores a examinar otras ECV en las que el desequilibrio de SNA influye de manera crítica en el resultado clínico.

Numerosos hallazgos que respaldan el concepto de que los leucocitos son participantes esenciales en varias etapas de la progresión y complicación de la ECV6 sugieren que el reflejo neuroinmune debe considerarse uno de los mecanismos fisiopatológicos que regulan la aterosclerosis, la isquemia de miocardio y la insuficiencia cardíaca.

Por último, sería interesante reconsiderar, desde la perspectiva de los cardiólogos, los primeros resultados obtenidos por la estimulación del nervio vago en la endotoxemia. El laboratorio de Tracey1,2 descubrió que la activación del reflejo neural esplénico con dispositivos bioelectrónicos protegió a los ratones de una de las consecuencias más letales del shock séptico (es decir, hipotensión dramática).

Ahora sabemos que la activación de la misma neuromodulación esplénica es necesaria para aumentar la presión arterial en los desafíos hipertensivos. ¿Podría ser posible que las 2 observaciones estén estrechamente relacionadas y que encontrar una manera de afinar este reflejo neuronal pueda ser beneficioso?

En general, estos avances recientes proporcionan un camino a las pruebas clínicas de estrategias terapéuticas dirigidas a modular el reflejo neuroinmune en la hipertensión.

La identificación del factor de crecimiento placentario como fundamental para los mecanismos neuroinmunes involucrados en la hipertensión aumenta la posibilidad de utilizar enfoques farmacológicos dirigidos a esta vía.

Además, el progreso que está surgiendo en la medicina bioelectrónica, que recientemente ha obtenido resultados prometedores en trastornos autoinmunes con dispositivos implantables capaces de modular los reflejos inflamatorios2 debería alentar a los investigadores a diseñar enfoques terapéuticos para la hipertensión y enfermedades cardiovasculares relacionadas con estos nuevos e interesantes conceptos.

USO RACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS PARA EVITAR RESISTENCIAS BACTERIANAS

Estrategias para reducir la resistencia | 25 NOV 18

Uso racional de antibióticos

Estrategias para minimizar la resistencia a los antibióticos y maximizar su eficacia

Autor: Cheston B. Cunha, MD*, Steven M. Opal.  Med Clin N Am 102 (2018) 831–843.
https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=93414&uid=609377&fuente=inews
Resumen

  • Usar antibióticos en altas dosis, de bajo potencial de resistencia y de la duración más corta posible que consiga resultados clínicos.
  •  Eliminar la infección. La primera dosis de antibiótico es crítica y se debe tener cuidado de alcanzar un nivel adecuado en la sangre y los tejidos, que inhiba al microorganismo infectante y limite el potencial de resistencia.
  • Usar medidas complementarias cuando sea necesario, es decir, drenaje de abscesos, desobstrucción o eliminación de dispositivos infectados.
  • Usar la dosis más eleva de un antibiótico sin toxicidad, con el cual la resistencia sea relativamente probable.
  • Evitar la tentación de iniciar el tratamiento para aislamientos cultivados de sitios colonizados. Los organismos colonizadores son más difíciles de erradicar que los de las infecciones, y el tratamiento de la colonización suele ser prolongado. Esta es una fuente común de desarrollo in vivo de resistencia a los antibióticos por organismos ya relativamente resistentes.
  • La terapia con antibióticos no debe usarse para tratar la fiebre y la leucocitosis inexplicables o que resultan de cuadros seudoinfecciosos.
  • La terapia innecesaria es costosa y puede dar lugar a efectos secundarios potenciales del fármaco, C. difficile o aumento de la antimicrobianos a los resistencia.
  • Al seleccionar un antibiótico empírico para el paciente con sepsis, los médicos deben considerar el espectro (apropiado para el sitio de la infección), grado de actividad contra el patógeno hallado en el sitio (habiendo demostrado efectividad clínica), y el potencial de resistencia.
  •  Cuando sea posible, seleccionar un antibiótico de bajo potencial de resistencia, con el espectro correcto y un elevado grado de actividad frente al patógeno.

Hacer todo lo posible para optimizar la dosificación, luego de considerar la relación farmacocinética/farmacodinamia (usar la dosis más elevada, no tóxica, bien tolerada y durante el lapso más corta que erradique la infección.

Introducción

Una preocupación importante de los programas de administración de antibióticos es la selección del tratamiento antibiótico empírico para la sepsis en el paciente hospitalizado. Aunque la definición de la sepsis continúa evolucionando, los programas de administración de antibióticos necesitan optimizar el tratamiento a la vez que minimizan la resistencia.

El tratamiento de elección para el shock séptico actualmente recomendado es la administración de antibióticos de amplio espectro empíricos, preferentemente dentro de la primera hora del reconocimiento del shock séptico.

En el paciente séptico es difícil hacer una correcta selección del antibiótico para atacar el patógeno más probable relacionado con el sitio de la infección, y minimizar la resistencia.

Obtener el máximo de efectividad de los antibióticos depende de consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. La resistencia potencial a los antibióticos, que es una característica antibiótica inherente, es independiente de la clase del antibiótico.

Dentro de cada clase de antibióticos hay agentes de bajo y alto potencial de resistencia. Las consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas optimizan la efectividad, ya que la selección de un antibiótico de bajo potencial de resistencia minimiza el potencial de resistencia.

En los hospitales donde es común que microorganismos bacilares gramnegativos endémicos sean resistentes a los antibióticos, las opciones de antibióticos son limitadas, siendo muy importante elegir cuidadosamente el régimen antimicrobiano inicial para el paciente séptico.

Los mecanismos de acción e inactivación/resistencia no explican por qué los antibióticos en una clase tienen un potencial de resistencia elevado o bajo. Incluso con un volumen de uso elevado o un uso prolongado, los antibióticos con un bajo potencial de resistencia tienen poca o ninguna resistencia, por ejemplo, la ceftriaxona.

Entre las cefalosporinas de tercera generación, solo la ceftazidima, un antibiótico con un potencial de resistencia elevado, ha sido asociada con resistencia de Pseudomonas aeruginosa, incluso con un uso modesto.

Por el contrario, otras cefalosporinas de tercera generación tienen bajo potencial de resistencia y un potencial de resistencia mínimo, incluso con un elevado volumen de uso durante largos períodos de tiempo. Junto al potencial de resistencia antibiótica inherente, la misma dosificación de antibióticos está relacionada, en parte, con la aparición de resistencia.

RESISTENCIA ANTIBIÓTICA. PRUEBAS DE SENSIBILIDAD IN VITRO E IN VIVO

La resistencia a los antibióticos es un concepto complejo. No hay acuerdo internacional sobre los puntos de corte estándar que definen cuáles son los patógenos resistentes y los sensibles a agentes específicos. Las pruebas de sensibilidad se basan en las concentraciones séricas alcanzables mediante el uso de las dosis habituales de los antibióticos recomendados.

Las pruebas de sensibilidad se utilizan para los organismos en crecimiento y, por esta razón, estas pruebas no se realizan para los organismos de crecimiento rápido. La sensibilidad de aislados cultivados de sitios no sanguíneos requiere interpretación y extrapolación.

La prueba de sensibilidad in vitro supone que el antibiótico se usa en la dosis habitual para tratar una infección del torrente sanguíneo, y que las condiciones locales en el sitio real de la infección son similares a las de la sangre.

El paciente séptico puede estar acidótico, pero las pruebas de sensibilidad de laboratorio se realizan a un pH de 7,4. La composición química de los medios de sensibilidad también afecta los resultados. Con algunos organismos, las pruebas de sensibilidad in vitro no predicen la eficacia clínica in vivo.

  • En el contexto clínico, la acidosis local, la perfusión deficiente, la hipoxia local y los trastornos celulares en la cavidad de un absceso pueden reducir notablemente la actividad de algunos antibióticos, ´por ejemplo, los aminoglucósidos.
  • Debido a la difícil penetración en los tejidos diana, el médico debe extrapolar las concentraciones séricas alcanzables a las concentraciones tisulares diana probables.
  • Sin tal extrapolación, ante un informe de que el organismo es sensible, los clínicos incautos pueden concluir que el aislado es sensble al antibiótico en cualquier lugar del cuerpo, independientemente de los factores locales y las concentraciones que el antibiótico alcanza localmente.

En general, si un organismo es reportado como sensible, usualmente los es, dependiendo del organismo y de las concentraciones séricas que se alcanzan clínicamente.

Sin embargo, hay sitios de infección importantes que no son de la sangre y que son difíciles de penetrar, requiriendo una estimación farmacocinética de las concentraciones del antibiótico en el tejido diana/sitio de la infección.

La mayoría de las veces, el antibiograma informa sensible o resistente, pero para algunos casos, por ejemplo, la penicilina y Streptococcus Pneumoniae, se informan 3 puntos de corte diferentes: sensible, intermedio y resistente. Estos puntos de corte también difieren para S. pneumoniae aislado del líquido cefalorraquídeo y el aislado de otros sitios diferentes.

La cefepima también tiene 3 puntos de corte para P. aeruginosa. En tales casos, la pregunta es si la susceptibilidad intermedia se considera como sensible o resistente. En general, si la concentración sérica alcanzable con la dosificación normal o alta excede la concentración inhibitoria mínima (CIM) del organismo intermedio o aun moderadamente resistente (en el sitio de la infección), entonces los aislados deben ser considerados como sensibles y no como resistentes.

Este punto es importante, porque muchos médicos consideran los resultados de la susceptibilidad como absolutos y no toman en cuenta las diferencias en las concentraciones de antibióticos en ausencia o presencia de inflamación/infección en diferentes sitios del cuerpo, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo, hueso, próstata u orina.

Tipos de resistencia clínicamente pertinentes

> Resistencia natural o inherente

La resistencia puede ser clasificada por el mecanismo o tipo de resistencia, pero no explica las diferencias importantes en el potencial de resistencia de las diferentes clases de antibióticos. La resistencia a los antibióticos puede ser considerada como intrínseca o adquirida y también puede ser clasificada dentro de una clase o como resistencia cruzada.

La resistencia antibiótica inherente es la resistencia natural de ciertos organismos, por ejemplo, los enterococos son intrínsecamente resistentes a las cefalosporinas, la P. aeruginosa demuestra una resistencia inherente a la nafacilina, y así otros.

> Resistencia adquirida

La resistencia de nivel alto/absoluta no se puede superar aumentando la dosis de antibióticos

Lo opuesto a la resistencia natural es la resistencia adquirida, que se refiere a los organismos que antes eran sensibles a varios antibióticos pero se han vuelto resistentes. La resistencia adquirida puede ser absoluta o relativa, de nivel alto o bajo.

La resistencia de nivel alto/absoluta no se puede superar aumentando la dosis de antibióticos, es decir, la resistencia es independiente de las concentraciones séricas. Ante un elevado nivel de resistencia se debe seleccionar un antibiótico alternativo que sea efectivo contra el organismo.

Del mismo modo, la resistencia de alto nivel adquirida, por ejemplo, la infección por P. aeruginosa con resistencia de alto nivel adquirida que ha sido tratada con un MIC >4000 mg/ml debe tratarse con otra clase de antibiótico al cual el organismo sea sensible.

La resistencia adquirida brinda al clínico la oportunidad de aplicar los principios de farmacocinética para tratar las infecciones en diferentes sitios corporales. Estas estimaciones están basadas en principios farmacocinéticos perol os datos son limitados o no están disponibles para lograr un tratamiento individualizado.

> Resistencia de clase

La resistencia también puede considerarse dentro de una clase de antibióticos. Por ejemplo, P. aeruginosa resistente a la ciprofloxacina también puede ser resistente a la levofloxacina. Esta es una realidad clínica comúnmente reconocida, pero hay excepciones importantes, como los aminoglucósidos.

Por ejemplo, no es infrecuente que P. aeruginosa sea resistente a la gentamicina y la tobramicina, pero sensible a la amikacina. La gentamicina y la tobramicina tienen 6 loci en su estructura que las hace sensibles a las enzimas que inactivan a los aminoglucósidos, mediadoras de la resistencia clínica.

Al contrario, la amikacina tiene uno solo  de esos loci. Por esta razón, la amikacina es el aminoglucósido que tiene más posibilidad de actuar contra P. aeruginosa resistente a la gentamicina y la tobramicina.

> Resistencia cruzada

Al contrario, la resistencia cruzada se refiere a la resistencia a los antibióticos de diferentes clases. Por razones que no son del todo claras, un antibiótico puede inducir resistencia en otra clase de antibiótico, con ≥1 organismos que se manifiestan por un aumento de las CIM, es decir, la “CIM con arrastre”.

Estos problemas a menudo están relacionados con mutantes de permeabilidad o con la presencia de bombas inespecíficas de eflujo que expulsan múltiples clases de antibióticos fuera de la célula.

Por ejemplo, el uso de ciprofloxacina para P. aeruginosa puede inducir CIM con arrastre, que afecta a otros fármacos antipseudomonas dentro de la misma clase, por ejemplo, la levofloxacina, así como a otras clases de antibióticos, (imipenem ceftazidima).

Lo mismo vale para otros antibióticos antipseudomonas de alto potencial de resistencia. Si el imipenem es el principal carbapenem del hospital, entonces la CIM con arrastre puede observarse con otros carbapenems, como el meropenem y el doripenem, así como en otras clases de antibióticos antipseudomonas, como ciprofloxacina, levofloxacina, gentamicina y ceftazidima.

Por esta razón, si una institución tiene un problema de resistencia con un organismo en particular, como P. aeruginosa, una única sustitución en el formulario, de un antibiótico de elevado potencial de resistencia por otro de bajo potencial de resistencia no resolverá el problema.

Para un mejor control de un problema de resistencia de P. aeruginosa, todos los antibióticos antipseudomonas del formulario deben ser de la variedad de bajo potencial de resistencia.

> Potencial de resistencia

Los antibióticos pueden ser clasificados en los que tienen un alto potencial de resistencia o un bajo potencial de resistencia. Históricamente, un antibiótico con bajo potencial de resistencia puede definirse como el que tiene poca propensión al desarrollo de resistencia, independientemente del volumen y duración de su uso, por ejemplo, doxiciclina, minociclina, amikacina o cefepima.

En contraste, es probable que los antibióticos de alto potencial de resistencia se asocien con problemas de resistencia, incluso con un volumen limitado de uso. No se sabe por qué, dentro de cada clases de antibióticos, hay algunos con alto potencial de resistencia. Y otros con bajo potencial de resistencia. Algunos miembros de cada clase de antibióticos no han causado resistencia, mientras que otros sí.

La cefalosporina de tercera generación ceftriaxona es un ejemplo de un antibiótico con bajo potencial de resistencia que, incluso después de décadas de ser usada en gran volumen, muestra muy poca resistencia clínicamente significativa u. Otra cefalosporina de tercera generación, la ceftriaxona, es el único antibiótico con alto potencial de resistencia que se asocia con P. aeruginosa resistente.

Entre las fluoroquinolonas, la ciprofloxacina es la quinolona con alto potencial de resistencia, mientras que la levofloxacina y la moxifloxacina son antibióticos con bajo potencial de resistencia.

El mensaje para los médicos es claro: para cualquier infección, la forma de prevenir la resistencia es usar preferentemente los antibióticos con bajo potencial de resistencia.

Casi siempre, dentro la misma clase de antibióticos hay otras alternativas que proporcionan una actividad similar o mejor contra el patógeno que los antibióticos con alto potencial de resistencia.

Aunque las consideraciones farmacodinámicas pueden minimizar el potencial de resistencia de los antibióticos con alto potencial de resistencia, el mejor enfoque es preferir los antibióticos con bajo potencial de resistencia.

Puede desarrollarse resistencia si el contexto clínico es incorrecto, por ejemplo, al tratar un absceso incluso con un antibiótico de bajo potencial de resistencia, ya que dentro del absceso, las concentraciones que se logran son bajas y pueden predisponer a la resistencia.

Los patógenos que son activos en forma intermitente, que viven en un biofilm cubriendo la superficie de un cuerpo extraño, crean un ambiente ideal para la aparición de resistencia. En situaciones donde hay un flujo sanguíneo deteriorado o problemas de mala penetración tisular, puede ocurrir resistencia con cualquier antibiótico, pero ciertamente es más frecuente con los antibióticos con alto potencial de resistencia.

Un esfuerzo adicional para limitar la resistencia es aplicar el tratamiento durante el menor lapso posible que la infección permita. Los cursos más largos no son más eficaces y pueden predisponer a la resistencia.

Potencial de resistencia inherente de antibióticos seleccionados

MRSA, S. aureus meticilina-resistente; MSSA, S. aureus meticilina sensible ;TMP-SMX, trimetoprima-sulfametoxazol. Datos de Cunha BA. Effective antibiotic-resistance control strategies. Lancet. 2001;357(9265):1307–8; and Cunha BA, editor. Antibiotic essentials. 12th edition. Sudbury (MA): Jones & Bartlett Learning; 2013.

> Dosificación de antibióticos para optimizar la eficacia y minimizar la resistencia

Se deben considerar los aspectos farmacodinámicos del medicamento, lo que está relacionado con su concentración y distribución en el suero y los fluidos corporales, en función del tiempo. Las concentraciones séricas están relacionadas con las concentraciones séricas máximas, la vida media en el suero, los hallazgos proteicos y la función renal y hepática.

Las características de penetración tisular de los antibióticos están determinadas por parámetros farmacocinéticos, como la concentración sérica pico, la unión a las proteínas y el volumen de distribución. La mejoría clínica debe volver a evaluarse en el día 3. Si hay mejoría clínica, la terapia se completa con el mismo medicamento que se estaba utilizando.

En el tratamiento de la infección, la farmacodinamia está referida a la destrucción bacteriana provocada por los antibióticos y se describe ya sea demostrando la destrucción dependiente de la concentración, la destrucción dependiente del tiempo o, la combinación de ambas.

La cinética de la destrucción bacteriana dependiente de la concentración se refiere a que la destrucción bacteriana aumenta cuando las concentraciones de antibióticos superan la CIM, y se expresa como la concentración de antibiótico (Cmax) en el suero, en relación con una determinada CIM.

Los antibióticos que muestran concentraciones dependientes de la concentración, como los aminoglucósidos, la daptomicina y el metronidazol, suelen mostrar un efecto pos antibiótico, lo que indica que el rebrote del patógeno se retrasa varias horas después de haber desaparecido los niveles adecuados de antibióticos en la sangre.

Los antibióticos que muestran una cinética de destrucción dependencia del tiempo son aquellos en los que un aumento de los niveles séricos no provoca un aumento de la muerte bacteriana sino hasta haber superado 4 a 5 veces la CIM del organismo, y se expresa como la concentración del fármaco dependiente del tiempo que permanece por encima de la CIM durante el período de dosificación (T>CIM), como muestran los antibióticos ß-lactámicos, carbapenems o macrólidos.

Otros antibióticos (por ej., fluoroquinolonas) expresan una cinética de destrucción mejor que se describe por el parámetro farmacodinámico conocido como área bajo la curva del tiempo de concentración durante un período de 24 horas, es decir, el área bajo la curva, AUC0-24:CIM.

Es interesante que algunos antibióticos muestran ambas cinéticas de destrucción, la dependiente del tiempo y la dependiente de la concentración, por ejemplo, la doxiciclina y la vancomicina.

La cinética de la destrucción dependiente del tiempo describe la farmacodinamia de la vancomicina en presencia de cocos grampositivos, con una CIM <1 mg/ml; sin embargo, con una CIM >1 mg/ml, la vancomicina muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración. Incluso entre los antibióticos que demuestran una función de destrucción dependiente del tiempo no hay ningún inconveniente en usar dosis elevadas de tratamiento antimicrobiano.

En general, los antibióticos bacteriostáticos muestran una cinética de destrucción dependiente del tiempo, mientras que los antibióticos bactericidas muestran una cinética de destrucción dependiente de la concentración, pero algunos antibióticos exhiben ambos tipos de cinética destructiva.

La doxiciclina, por ejemplo, que muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo, cuando se usa en concentraciones elevadas es bactericida contra algunos patógenos, y por lo tanto presenta una cinética de destrucción dependiente de la concentración.

Las penicilinas, monobactams y carbapenems muestran cinéticas de destrucción dependientes del tiempo, pero son bactericidas.

Quinolonas

Las quinolonas muestran principalmente una cinética de destrucción dependiente de la concentración, pero también muestran algunas características cinéticas de la destrucción dependiente del tiempo.

Se ha demostrado que la relación AUC0-24/CIM se correlacionan con los resultados clínicos, es decir, una proporción AUC0-24:CIM >125 suele considerarse predictiva de eficacia en las infecciones gramnegativas. Sin embargo, una proporción AUC0-24/CIM más elevada, >250, puede ser óptima y reducir la resistencia.

Teniendo en cuenta estos factores, se debe optimizar la dosis de quinolona, con el fin de utilizar la dosis más elevada posible, evitando la toxicidad, lo que optimiza no solo la relación Cmax/CIM sino también la relación AUC0-24:CIM, pues puede minimizar el potencial de emergencia de mutantes resistentes.

Las descripciones farmacodinámicas de la vancomicina difieren según la CIM de los estafilococos. Con CIM >1, la vancomicina muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración, mientras que con una CIM <1, su cinética de destrucción es dependiente del tiempo.

Por otra parte, el uso de vancomicina puede aumentar el espesor de la pared celular del estafilocócica, lo que disminuye la permeabilidad de la vancomicina en el organismo, así como la de otros antibióticos. Esta resistencia mediada por la permeabilidad se manifiesta ya sea por un aumento de las CIM de la vancomicina, como las de otros organismos grampositivos.

Los pacientes con osteomielitis pueden tratarse durante meses sin efectos adversos y con resultados óptimos, con dosis elevadas de vancomicina. Debido a que las formulaciones de vancomicina actuales son esencialmente no nefrotóxicas, se prefiere usar dosis elevadas de vancomicina.

La administración de vancomicina en dosis elevadas, por e., 60 mg/kg (intravenosa [IV]) c/24 horas o, 2 g (IV) c/12 horas, es una estrategia razonable en los adultos con función renal normal, porque puede optimizar la eficacia y minimizar la resistencia. Al igual que con otros antibióticos, las dosis bajas de vancomicina se han asociado al desarrollo de resistencia.

> ß-lactámicos

Las ß-lactámicos muestran una cinética de destrucción dependiente del tiempo; la muerte bacteriana óptima ocurre cuando las concentraciones de antibióticos son aproximadamente 5 veces la CIM del organismo.

Por encima de 5 veces la CIM del organismo no hay muerte bacteriana adicional. Mientras las concentraciones séricas permanecen por encima de la CMI, la inhibición de los organismos sensibles se logra durante más del 75% del intervalo de dosificación.

Los ß-lactámicos son bactericidas y, aunque tienen un efecto pos antibiótico mínimo sobre las bacterias grampositivas, ese efecto no se aprecia sobre los organismos gramnegativos.

Debido a que los ß- lactámicos tienen una cinética de destrucción dependiente del tiempo, algunos investigadores han recomendado una dosificación más frecuente o una infusión continua, con el fin de mantener una concentración efectiva durante toda la dosificación.

En la mayoría de los hospitales, la estrategia preferida es aumentar la duración de la dosis o acortar el intervalo de dosificación. Una dosis más elevada también resulta en concentraciones séricas más elevadas durante la mayor parte del período de dosificación.

Por lo tanto, una dosis elevada y una duración de dosificación prolongada (2–3 horas) es una forma óptima de administrar los antibióticos ß-lactámicos, particularmente en el entorno de cuidados intensivos, para maximizar la efectividad y minimizar el potencial de resistencia.

En cuanto a la penetración tisular, son preferibles los niveles séricos más elevados, con antibióticos cuya cinética depende del tiempo, por ejemplo, los ß-lactámicos. Las dosis más elevadas significan mayor nivel en el tejido, porque la penetración tisular es un porcentaje de la concentración sérica máxima; con los antibióticos dependientes del tiempo y de la concentración, cuanto mayor es la concentración sérica, más elevados son los niveles en los tejidos diana.

> Carbapenems

Los carbapenems se parecen estructuralmente a los ß-lactámicos y tienen características farmacodinámicas similares a otros ß-lactámicos, pero difieren en su potencial alérgico. Las concentraciones séricas de carbapenem deben superar 5 veces la CIM y mantenerse durante al menos el 40% del intervalo de dosificación, en contraste con las penicilinas (~60%) y las cefalosporinas (~75%).

El potencial de resistencia de los carbapenems parece que no solo está relacionado con los parámetros farmacodinámicos, sino también con el potencial de resistencia inherente del antibiótico; por ejemplo, el imipenem tiene un elevado potencial de resistencia mientras que el meropenem y el doripenem tienen un potencial de resistencia bajo. Con estos antibióticos, la mejor estrategia también parece ser utilizarlos en dosis elevadas con el fin de optimizar la efectividad, y no solo en tener en cuenta los parámetros farmacodinámicos.

> Daptomicina

La daptomicina, que es bactericida contra los organismos grampositivos, muestra una cinética de destrucción dependiente de la concentración, y tiene un efecto pos antibiótico prolongado (>6 horas). Al igual que con otros antibióticos, la daptomicina muestra características farmacodinámicas duales, es decir, Cmax/CIM y AUC0-24:CIM.

Los regímenes de dosificación recomendados para la daptomicina están relacionados con el sitio de la infección, es decir, 4 mg/kg (IV) c/24 horas para las infecciones cutáneas y tejidos blandos o, 6 mg/kg (IV) c/24 horas para las bacteriemias. Para los organismos relativamente resistentes, se han utilizado exitosamente dosis elevadas de daptomicina, 10 a 12 mg/kg (IV) c/24 horas.

Al igual que con otros antibióticos, las dosis bajas predisponen a la resistencia. La daptomicina es casi la mitad de activa contra los estreptococos del grupo D que contra los estafilococos. No es de extrañar que la dosis habitual pueda dar lugar tanto a enterococos resistentes como sensibles a la vancomicina.

> Linezolida

La linezolida muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo y es bacteriostática contra los estafilococos y enterococos, pero es bactericida contra los estreptococos no pertenecientes al grupo D. Se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la endocarditis bacteriana aguda, para la cual, teóricamente se prefieren los antibióticos bactericidas.

En el caso de la endocarditis bacteriana aguda por Staphylococcus aureus, el resultado es comparable al de la terapia con antibióticos antiestafilocócicos bactericidas. El tratamiento prolongado con linezolida ha demostrado estar asociado con resistencia, como ha sucedido con la daptomicina.

> Tigeciclina

Debido a que la tigeciclina es un derivado de la tetraciclina, se considera que muestra una cinética de destrucción dependiente del tiempo, pero su régimen de dosificación óptimo aún no se ha determinado. Para lograr concentraciones séricas terapéuticas, este antibiótico requiere una dosis de carga, pues posee un elevado volumen de distribución (8 l/kg).

Debido a que generalmente se tolera bien, puede ser que para los organismos gramnegativos relativamente resistentes, se necesite una dosis de carga mayor a la habitual (100 mg), por ejemplo, 200 a 400 mg. La dosis de mantenimiento de la tigeciclina que se recomienda es 50 mg (IV) c/12 horas.

Debido a que su vida media es tan larga (42 horas), no tiene sentido administrarla c/12 horas. Desde el punto de vista farmacocinético, después de la carga inicial, la dosis de mantenimiento (mitad de la dosis de carga) debe ser administrada c/24 horas y no en dosis divididas.

La preocupación por los posibles fracasos terapéuticos de la tigeciclina que aparece en la literatura se refiere al tratamiento de organismos resistentes a la tigeciclina de forma innata, por ejemplo, P. aeruginosa, o a la subdosificación.

 

 

Síndromes Poliendocrinos Autoinmunes

Falla de múltiples glándulas en un paciente individual | 17 JUN 18

Síndromes poliendocrinos múltiples autoinmunes

Revisión sobre el desarrollo, el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con síndromes poliendocrinos autoinmunes

Autor: Eystein S. Husebye, Mark S. Anderson, and Olle Kämpe  N Engl J Med 2018;378:1132-41.

Introducción

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes comprenden un grupo diverso de condiciones clínicas caracterizadas por el deterioro funcional de múltiples glándulas endocrinas debido a la pérdida de tolerancia inmune. Estos síndromes con frecuencia también incluyen afecciones tales como alopecia, vitiligo, enfermedad celíaca y gastritis autoinmunes con deficiencia de vitamina B12 que afecta a los órganos no endocrinos.

La falla de múltiples glándulas en un paciente individual fue descrita por primera vez por Schmidt, 1  quien en 1926 informó la combinación de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal con infiltración linfocítica tanto de la glándula tiroides como de las glándulas suprarrenales.

Ahora tenemos que apreciar que estos síndromes se pueden clasificar ampliamente como formas monogénicas raras, como el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (SPA-1), y una variedad poligénica más común, el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 2 (SPA-2).

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes son insidiosos y se caracterizan por autoanticuerpos circulantes e infiltración linfocítica de los tejidos u órganos afectados, que finalmente conducen a la insuficiencia orgánica.

Los síndromes pueden ocurrir en pacientes desde la primera infancia hasta la vejez, y pueden aparecer nuevos componentes de un síndrome dado durante toda la vida.

Hay una marcada variación en las frecuencias y patrones de autoinmunidad en los pacientes afectados y sus familias, y es probable el riesgo de desarrollar varias enfermedades autoinmunes órgano específicas debido a una combinación de susceptibilidad genética y factores ambientales.

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes monogénicos han brindado una oportunidad para aprender más sobre los factores específicos que son críticos para mantener a tolerancia inmune.

En paralelo, ocurrieron avances principales en la caracterización de la autoinmunidad en los pacientes, como la identificación de nuevos objetivos de autoanticuerpos asociados con las enfermedades y sus manifestaciones. Este artículo revisa algunos de estos importantes desarrollos y analiza enfoques para el diagnóstico adecuado y el seguimiento longitudinal de los pacientes afectados.

 

SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE TIPO 1

El SPA-1, también llamado poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED en inglés; número de herencia mendeliana en línea en el hombre [OMIM], 240300), es una rara enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen regulador autoinmune (AIRE).2,3

La prevalencia estimada es aproximadamente 1:100.000 en la mayoría de los países, con una mayor prevalencia en algunos países como Finlandia (1:25.000) y Cerdeña (1:14.000) y entre los judíos persas que viven en Israel (1:9000).4

Características clínicas

El SPA-1 se caracteriza por el desarrollo de al menos dos de tres componentes cardinales durante la infancia: candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo, e insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison).4

Otros componentes típicos incluyen hipoplasia del esmalte y enteropatía con diarrea crónica o constipación. Es común la insuficiencia ovárica primaria, que afecta aproximadamente al 60% de las mujeres con SPA-1 antes de llegar a los 30 años de edad.

Otros componentes clásicos son menos frecuente, pero pueden incluir queratitis bilateral, a menudo acompañada de fotofobia severa, y fiebre periódica con sarpullido, así como hepatitis inducida por autoinmunidad, neumonitis, nefritis, pancreatitis exocrina y asplenia funcional.5-9

Tales hallazgos deberían incitar a los médicos a considerar el diagnóstico de SPA-1, especialmente en personas jóvenes. En raras ocasiones, se asoció la retinitis, la displasia metafisaria, la aplasia pura de glóbulos rojos, 8  y la poliartritis 10 con SPA-1.

Varias series de casos indican que el fenotipo y la edad al inicio de los síntomas varía mucho, incluso dentro de la misma familia, 6-8,11 lo que implica que otros genes, como los genes del complejo mayor de histocompatibilidad, 12 o el ambiente tienen influencia en el fenotipo y el curso natural.

Por ejemplo, una encuesta reciente de Noruega informó que los tres componentes principales del SPA-1 se desarrollan en solo el 40% de los pacientes afectados. En algunas personas afectadas, un solo componente menor se desarrolla durante la infancia y la primera manifestación principal después, durante la edad adulta.

Esta amplia variación en la presentación y en la sintomatología hace que el diagnóstico de SPA-1 sea un desafío.

En la mayoría de los pacientes con SPA-1, las manifestaciones de la enfermedad se desarrollan antes y generalmente son más severas que en pacientes con SPA-2. Típicamente en un paciente dado con SPA-1, se desarrolla un promedio de 4 o 5 manifestaciones, pero pueden ocurrir tan pocas como 1 o hasta 20. Debido a la candidiasis mucocutánea crónica, los pacientes también son susceptibles con el tiempo al carcinoma de células escamosas de la mucosa oral y del esófago.

Comparado con la población general, los pacientes con SPA-1 tienen una mayor tasa de muerte por cáncer, 13 crisis suprarrenal e hipocalcémica, y ciertas condiciones inducidas por respuestas autoinmunes aberrantes, particularmente hepatitis, nefritis y neumonitis.

Genética y mecanismos de la enfermedad

La base para el espectro de manifestaciones pleomórficas  autoinmunes del SPA-1 se ha aclarado desde los estudios del gen defectuoso en pacientes (AIRE) y en modelos de ratón (Aire). El Aire, que se expresa en las células del epitelio medular tímico 14 y en una población rara de células dendríticas periféricas 15, media la expresión ectópica de miles de proteínas restringidas por tejido, permitiendo que sus péptidos se muestren a las células T en desarrollo.

Está única presentación de antígeno ayuda a promover la selección negativa de timocitos autorreactivos, así como la auto tolerancia (es decir, un proceso que impide que el sistema inmune ataque a los tejidos y órganos del propio cuerpo).

Por lo tanto, si Aire no funciona o está ausente, muchas células T autorreactivas con especificidad para antígenos dados pueden escapar a la eliminación y luego pueden iniciar una enfermedad autoinmune. Los hallazgos indican que Aire controla la tolerancia inmune por un mecanismo adicional – la inducción de una población única de FoxP3 + células T reguladoras (Tregs) en el timo que tiene la capacidad de suprimir las células autorreactivas. 16, 17

Por lo tanto, no solo hacen que más células autorreactivas escapen de la eliminación, sino que las Tregs que normalmente están en su lugar para limitar las actividades de las células autoreactivas no están desarrolladas o son disfuncionales.

Varias mutaciones que causan enfermedades se distribuyen a través de AIRE; hasta la fecha, se reportaron más de 100 mutaciones diferentes. La más común es la llamada mutación mayor Finlandesa (p.R257X), ubicada en el dominio SAND (nombrado para las siguientes familias de proteínas: Sp100, AIRE-1, NucP41/75, DEAF-1).

La mutación mayor Finlandesa es especialmente frecuente en las personas en Finlandia, Rusia y Europa del Este.8,18 Otra mutación común es la llamada delección de 13 pares de bases (p.C322del13) en la región de lectura de la proteína de la histona llamada homeodominio 1 plantar (PHD1), prevalente en personas de Noruega, Islas Británicas, Francia y América del Norte.6,7,19

Además, se identificaron recientemente pacientes con mutaciones negativas dominantes únicas en AIRE y herencia autosómica dominante. Estas mutaciones negativas dominantes se asocian con enfermedad más leve, que a menudo va acompañada de anemia perniciosa, vitiligo, enfermedad tiroidea autoinmune y diabetes tipo 1 20-22 y puede confundirse con la condición mucho más común SPA-2, que tiene una herencia compleja. Las variantes genéticas dominantes se encuentran tanto en el PHD1 y en los dominios SAND.

Dado que AIRE está activo como un multímero, parece que los cambios en los aminoácidos críticos en la mutación AIRE inhiben el tipo silvestre AIRE, creando así el efecto negativo dominante.

De acuerdo con la base de datos del Consorcio de Agregación del Exoma (ExAC), estas variantes están presentes en poblaciones a frecuencias de al menos 0,1% (http://exac.broadinstitute.org).21 Es probable que en muchas familias con un SPA-1 dominante “no clásico”, la condición permanezca sin diagnosticar.

Autoanticuerpos

Como marcador temprano de la pérdida de tolerancia inmune mediada por células T en pacientes con SPA-1, puede aparecer enfermedad asociada a autoanticuerpos específicos de órgano, a menudo dirigidos a las proteínas intracelulares que tienen funciones clave en los órganos afectados (Tabla).

Muchos de los autoanticuerpos son bastante específicos de SPA-1, como NALP5 (NACHT, repetición rica en leucina, dominio de pirina que contiene proteína 5, un autoanticuerpo expresado en la paratiroides y que para algunos se extiende en los ovarios, que también se conoce como NLRP5 [familia de receptores tipo NOD, dominio de pirina que contiene proteína 5]), 23 BPI que contienen pliegues miembro 1 de familia B (BPIFB1), 24 canal de potasio regulador KCNRG (expresado en el pulmón), 25 y transglutaminasa 4 (expresada únicamente en la próstata).26

Otros autoanticuerpos observados en SPA-1 también aparecen en enfermedades autoinmunes más comunes, como las dirigidas a ácido glutámico descarboxilasa 65 en la diabetes tipo 1, 27 21-hidroxilasa en la enfermedad de Addison, 28 y la enzima de escisión de la cadena lateral en la insuficiencia ovárica autoinmune primaria, 29 apuntando a posibles aspectos comunes en la patogenia de varias de estas entidades.

En contraste con los autoanticuerpos mencionados arriba, los autoanticuerpos sistémicos para ciertas citocinas son altamente prevalentes en muchos, sino en la mayoría, de los pacientes con SPA-1. Los autoanticuerpos para interferones tipo 1, a saber, interferón α e interferón ω, son el tipo más prevalente de autoanticuerpos en el SPA-1 y están presentes en casi todos los pacientes 30, 31 (excepto en aquellos con mutaciones dominantes negativas 21).

Además de ser vistos en el SPA-1, los anticuerpos de interferón también se observan consistentemente en la miastenia gravis y en timomas, 32,33 así como en pacientes con las llamadas mutaciones “leves” del gen activador de recombinación (RAG).34

En pacientes con SPA-1, los autoanticuerpos contra la familia de citocinas de la interleucina-17, especialmente la interleucina-22, 35,36 alcanza una prevalencia superior al 90% en algunas series.35

En la experiencia de los autores, el diagnóstico de SPA-1 a menudo se retrasa y, a veces, solo se realiza después de la muerte del paciente, al diagnosticar a un hermano.37 La disponibilidad de secuenciación AIRE y las pruebas específicas de autoanticuerpos han descubierto casos más leves y más atípicos de SPA-1 en personas sin dos de los tres componentes principales.38 En tales pacientes, los componentes menores pueden ser muy útiles para el diagnóstico.

Algunos componentes menores de SPA-1 se desarrollan temprano en la vida (queratitis, fiebre periódica con erupción y hepatitis autoinmune), 7 mientras que otros ocurren más tarde (insuficiencia ovárica primaria en pacientes menores de 30 años de edad e hipoplasia del esmalte).6

Debido a que más del 95% de los pacientes con SPA-1 tienen autoanticuerpos para interferones tipo 16,8 puede ser útil realizar pruebas amplias para tales anticuerpos en casos sospechosos. Una prueba ampliamente disponible para detectar autoanticuerpos rápidamente sería una herramienta costo efectiva para la detección de primera línea antes de la prueba genética.

DESREGULACIÓN INMUNE LIGADA AL X, POLIENDOCRINOPATÍA Y ENTEROPATÍA

La desregulación inmune ligada al X, la poliendocrinopatía, y la enteropatía (IPEX) (número OMIM, 304790) es un síndrome hereditario extremadamente raro caracterizado por diabetes tipo 1 de inicio temprano, 39,40 enteropatía autoinmune con diarrea intratable y malabsorción, y dermatitis que puede ser eczematiforme, ictiosiforme o psoriasiforme. Se encuentran frecuentemente eosinofilia y niveles elevados de IgE en pacientes con IPEX.

En algunos pacientes se desarrolla enfermedad renal, la mayoría de las veces glomerulonefritis membranosa o nefritis intersticial. Las manifestaciones posteriores del síndrome pueden incluir enfermedad tiroidea autoinmune, alopecia, varias citopenias autoinmunes, hepatitis y pancreatitis exocrina.41

Muchas características se superponen con SPA-1, pero por lo general se desarrollan mucho antes en la vida que en el SPA-1. El IPEX es frecuentemente fatal en los primeros años de vida a menos que los pacientes sean tratados con prontitud con agentes inmunosupresores o, si es posible, con trasplante alogénico de médula ósea, que puede curar la enfermedad.41

Un modelo de ratón de una ocurrencia espontánea de enfermedad ligada a X similar a IPEX se llama Scurfy. Utilizando estudios de mapeo genético, el gen defectuoso fue mapeado a mutaciones en el gen Foxp3 en ratones Scurfy y FOXP3 en pacientes con IPEX.42-44

Hasta la fecha, alrededor de 70 mutaciones diferentes se reportaron en pacientes. EL FOXP3 es actualmente reconocido como un factor de transcripción que está altamente expresado en Tregs CD4 + 45 junto con otros elementos Treg, incluyendo antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y CD25, el receptor de interleucina 2 de alta afinidad.

La importancia de CD25 en la función Treg ha sido subrayada por el caso de una mujer que presentaba características similares a IPEX que tenía mutaciones en el gen CD25, que no está en el cromosoma X, 46 y enfatiza la importancia de la interleucina-2 en la promoción de la supervivencia y la función Treg.

En pacientes con IPEX, como en aquellos con SPA-1, el desarrollo de autoanticuerpos circulantes puede ser útil para hacer el diagnóstico.

La mayoría de los pacientes con IPEX tienen autoanticuerpos contra harmonina y villina, 47 proteínas que son parte de la maquinaria molecular involucrada en la organización y estabilización de las microvellosidades del borde intestinal en cepillo.

Estas proteínas también están expresadas en el túbulo renal proximal, lo que puede estar asociado con la alta prevalencia de enteropatía y nefritis en estos pacientes. Algunos pacientes con IPEX tienen autoanticuerpos en una muy temprana edad, incluso algunas semanas después del nacimiento, que están presentes en la diabetes tipo 1, incluyendo los autoanticuerpos de ácido glutámico descarboxilasa 65 y de células de islote.

A pesar de la rareza del IPEX, los estudios de los pacientes afectados revelaron una vía clave para la auto-tolerancia que ha ayudado en el entendimiento de los Tregs y ha llevado a la investigación dirigida al desarrollo de métodos para mejorar la función Treg en el trasplante y como tratamiento para trastornos autoinmunes.48,49

OTRAS FORMAS HEREDADAS DE SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

Con el uso de secuencias de ADN de alto rendimiento, se caracterizaron otros síndromes monogénicos únicos con componentes endocrinos. Común para la mayoría es que la función Treg es aberrante, dando lugar a fenotipos tipo IPEX. Algunos ejemplos son mutaciones de pérdida de función en STAT5B, ITCH, y BACH2 y mutaciones de ganancia de función en STAT1 y STAT3.

Un síndrome autosómico dominante caracterizado por anemia hemolítica, neumonitis, linfadenopatía e hipogammaglobulinemia ha sido mapeado como variantes raras en el gen CTLA-4 50,51 que parecen desestabilizar la función y actividad Treg.

Sin embargo, la presentación clínica en pacientes afectados es mucho más leve que en pacientes con IPEX. Fue descrita una familia con una presentación clínica similar, en la que los pacientes afectados tenían mutaciones el gen de respuesta al lipopolisacárido (LRBA).52 La proteína mutante LRBA altera el adecuado tráfico celular de CTLA-4.

El tratamiento con una proteína de fusión compuesta del fragmento Fc de IgG1 humana vinculado a CTLA-4 (abatacept), que se une a los ligandos de CTLA-4, parece ser efectivo para controlar los síntomas en pacientes afectados.

Varios pedigríes han sido identificados con mutaciones activadoras en el gen STAT3, que codifica una importante molécula de señalización que ayuda a polarizar las respuestas del tipo 17 de las células T helpers (Th17).53, 54

La autoinmunidad que incluye la diabetes tipo 1, la enfermedad autoinmune de la tiroides, la anemia hemolítica y la trombocitopenia autoinmune se desarrolla con frecuencia en pacientes afectados.

SÍNDROME POLIENDOCRINO AUTOINMUNE TIPO 2

Se desarrollan otras condiciones autoinmunes, incluyendo enfermedad celiaca, alopecia, vitiligo, insuficiencia ovárica primaria y anemia perniciosa

El SPA-2 es mucho más común que los síndromes ya discutidos. Los pacientes con SPA-2 tienen cursos caracterizados por al menos dos de las siguientes tres endocrinopatías: diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea autoinmune y enfermedad de Addison. 55

Algunos autores proponen dividir este síndrome en subtipos adicionales, pero hay poca evidencia de causas distintas en tales subcategorías, por lo que el término más amplio SPA-2 para todos estos pacientes parece ser apropiado. Las mujeres predominan entre los pacientes con SPA-2.

En muchos pacientes afectados, se desarrollan otras condiciones autoinmunes, incluyendo enfermedad celiaca, alopecia, vitiligo, insuficiencia ovárica primaria y anemia perniciosa. Las manifestaciones adicionales son más frecuentes entre los pacientes con SPA-2 que tienen enfermedad de Addison. 31,56

La imagen que surge de los estudios genéticos del SPA-2 es que los mismos genes y los polimorfismos de nucléotidos únicos están asociados con varias enfermedades autoinmunes específicas de órgano. Por lo tanto, hay más similitudes que diferencias específicas cuando se trata de asociaciones genéticas.55

En general, las asociaciones son principalmente a los genes que codifican proteínas reguladoras clave en el sistema inmune adaptativo e innato, particularmente en el complejo mayor de histocompatibilidad.

Por ejemplo, los pacientes con SPA-2 que están en riesgo de enfermedad celíaca en general tienen variantes en DR3-DQ2 y DR4-DQ8, 57 y estos mismos haplotipos confieren un riesgo de diabetes tipo 1, 58 enfermedad tiroidea autoinmune, 59 y enfermedad de Addison.56

Esto explica por qué las cuatro enfermedades pueden desarrollarse en el mismo paciente. Otros genes asociados con un riesgo bien establecido de SPA-2 incluyen aquellos que codifican la proteína CTLA-4,60  proteína tirosina fosfatasa, no receptora tipo 22 (PTPN22), 61 la proteína reguladora transcripcional BACH2,62,63 y el receptor CD25-interleucina-2.64

A los autores les parece interesante notar que las mutaciones sin sentido en la región de codificación de varios de los genes mencionados aquí causan síndromes monogénicos, señalando su papel clave en la inmunorregulación.

A pesar del gran avance en la identificación de los genes de la enfermedad, la heredabilidad del SPA-2 es compleja. Erichsen y colaboradores encontraron que aproximadamente el 10% de los pacientes con SPA-2 y enfermedad de Addison tenían un pariente con insuficiencia suprarrenal.56

Otro estudio mostró que aproximadamente el 10% de los pacientes con SPA-2 y diabetes tipo 1 tenían un hermano con la misma enfermedad, y un porcentaje aún mayor tenía un hermano con tiroiditis autoinmune.65

La aparición del SPA-2 típicamente ocurre en jóvenes adultos, más tarde que el inicio del SPA-1. Actualmente, no hay pruebas únicas para detectar el SPA-2 en los pacientes, pero las pruebas de autoanticuerpos pueden ser útiles para evaluar el riesgo de enfermedad, ya que los autoanticuerpos son detectables con frecuencia años antes de la aparición de la enfermedad.

Los ejemplos son anticuerpos contra peroxidasa tiroidea en la enfermedad tiroidea autoinmune, 66 la ácido glutámico descarboxilasa 65 en diabetes tipo 1, 27y la 21-hidroxilasa en la Enfermedad de Addison autoinmune 28.

BLOQUEO DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE COMO UN NUEVO DESENCADENANTE DE SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

Recientemente hubo un rápido desarrollo en el uso de anticuerpos terapéuticos para activar el sistema inmune para tratar cánceres. Por ejemplo, se utilizaron anticuerpos terapéuticos para atacar los reguladores clave de la tolerancia inmune periférica – CTLA-4 y muerte celular programada 1 (PD-1).

El uso más amplio de anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer ha revelado que se desarrollan en algunos pacientes efectos adversos inducidos por la autoinmunidad.67 Por ejemplo, la colitis es común, y la tiroiditis autoinmune se ha visto con frecuencia en pacientes tratados con CTLA-4 y bloqueo del punto de control inmune PD-1, con una incidencia de más del 10%.68

Otro efecto adverso notable es la hipofisitis autoinmune, de otra manera una enfermedad muy rara, en pacientes tratados con anticuerpos CTLA-4, especialmente ipilimumab 69 Además, hay informes de que se está desarrollando diabetes tipo 1 en pacientes después del tratamiento con bloqueo PD-1, 70 como es la enfermedad de Addison 71 Estos desarrollos subrayan la importancia de los reguladores inmunes clave en la supresión activa de las reacciones autoinmunes.

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LOS SINDROMES POLIENDOCRINOS AUTOINMUNES

En general, el manejo de los síndromes poliendocrinos autoinmunes incluye la terapia de  reemplazo hormonal según sea necesario y el tratamiento de las complicaciones. Los pacientes con SPA-1 son mejor seguidos por un equipo multidisciplinario dirigido por un endocrinólogo (que se especializa en niños o adultos) en un hospital de tercer nivel.

Los pacientes deben tener un mínimo de dos visitas de seguimiento por año debido a la complejidad de la entidad, y los portadores asintomáticos de mutaciones se deben seguir al menos una vez al año. Es obligatorio chequear a todos los hermanos de los pacientes con SPA-1, incluso si los hermanos son adultos y aparentemente están bien.

La pesquisa de autoanticuerpos de 21-hidroxilasa y NALP5 es útil para evaluar el riesgo de desarrollo de insuficiencia suprarrenal e hipoparatiroidismo, respectivamente.

La candidiasis mucocutánea crónica con manifestaciones orales generalmente se maneja con micostatina oral y anfotericina B oral para evitar el problema de la resistencia a los medicamentos que a menudo asocia con el uso continuo de preparaciones de azoles .4

Los fármacos azólicos inhiben la esteroidogénesis; tal inhibición está asociada con el riesgo de inducir insuficiencia suprarrenal, especialmente en pacientes que tienen enfermedad de Addison no reconocida. El hipoparatiroidismo se maneja con derivados orales de vitamina D en combinación con suplementos de calcio y magnesio, pero a veces es difícil de controlar debido a la malabsorción concomitante.72

Algunos compuestos azólicos también pueden inhibir la activación de alfacalcidol, un análogo de la vitamina D que se utiliza para la suplementación. La hormona paratiroidea se puede administrar ya sea por inyecciones múltiples o por bomba, pero la administración no se recomienda por las siguientes razones: el riesgo potencial de desarrollar osteosarcoma, la falta de estudios que verifique su eficacia y el alto costo.73

Sin embargo, puede ser útil en pacientes con hipocalcemia que no responden a la suplementación debido a la malabsorción.

Otros síntomas, como queratitis, neumonitis, hepatitis o enteritis pueden requerir tratamiento inmunosupresor. Los glucocorticoides tópicos y la ciclosporina pueden ser útiles en el tratamiento de la queratitis, pero se desarrolla una cicatriz corneal irreversible en muchos pacientes que reciben tal terapia.74 Un nuevo profármaco de ciclosporina, que puede usarse tópicamente, mejora la biodisponibilidad.

El rituximab se reportó que tiene efectos beneficiosos sobre la neumonitis y la malabsorción, 75 y la ciclosporina ha mejorado la insuficiencia pancreática.76 La hepatitis autoinmune en pacientes con SPA-1 puede ser agresiva y llevar a la insuficiencia hepática y a la muerte si no se trata con prontitud con altas dosis de glucocorticoides y azatioprina. 11

Son necesarios más estudios sobre tratamiento con inmunosupresores. Debido a que puede desarrollarse asplenia de forma insidiosa en pacientes con SPA-1, los autores recomiendan la vacunación contra el neumococo (con ambas vacunas 13-valente y 23-valente), meningococo, Haemophilus influenzae tipo b e influenza.

El tratamiento del SPA-2 debe centrarse en el reemplazo de las hormonas faltantes de acuerdo con las guías actuales para tratar los componentes principales del SPA-2. Los médicos deben ser particularmente conscientes de que un paciente con SPA-2 está en mayor riesgo de desarrollar otra enfermedad autoinmune específica de órgano.

La acumulación masiva de enfermedades autoinmunes en una familia, especialmente con debut temprano, podría indicar una enfermedad monogénica, posiblemente un SPA-1 “no clásico”, especialmente si prevalecen el vitíligo y la anemia perniciosa.21

     NUEVAS   DIRECCIONES

En la última década, los autores han visto cómo se descifraban nuevas formas monogénicas del síndrome poliendocrino autoinmune y mejoraron las herramientas de diagnóstico, tanto las pruebas genéticas como el análisis de autoanticuerpos.

La investigación en las próximas décadas debería enfocarse en la prevención y el tratamiento dirigido de las enfermedades autoinmunes. Un mayor conocimiento de los mecanismos genéticos y de los desencadenantes ambientales puede permitir la subclasificación de los síndromes poliendocrinos autoinmunes en distintas entidades que tienen relevancia para el tratamiento y el pronóstico.

Combinando los diagnósticos tempranos y refinados con la genética personalizada se permitiría a los médicos aplicar tempranamente la terapia inmunomoduladora que detendría el proceso autoinmune antes de que ocurriera el daño irreversible al órgano.

El trabajo está actualmente en curso para generar tejido epitelial tímico a partir de células madre.77 Este enfoque podría usarse eventualmente para corregir la expresión de AIRE en pacientes con SPA-1 y ayudar a revertir el curso inmunopatológico que conduce a la autoinmunidad multiorgánica.

Tabla Clasificación y características de los Síndromes Poliendocrinos Autoinmunes

Características SPA-1 SPA-2 IPEX
Principales manifestaciones Enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea crónica Enfermedad de Addison, tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 1 Enteropatía autoinmune, diabetes tipo 1 neonatal, eccema
Otras manifestaciones asociadas Insuficiencia ovárica primaria, tiroiditis autoinmune, diabetes tipo 1, gastritis, enteritis con mala absorción, hepatitis, pancreatitis, neumonitis, nefritis, vitiligo, alopecia, distrofia de uñas, hipoplasia del esmalte, queratitis, retinitis Gastritis autoinmune, alopecia, vitiligo, enfermedad celiaca, insuficiencia ovárica primaria Tiroiditis autoinmune, anemia hemolítica, trombocitopenia
Edad de comienzo típica Infancia, adolescencia Adolescencia a la adultez Infancia
Prevalencia 1:100000 1:1000 1:1000000
Tratamiento Reemplazo hormonal, terapia antifúngica, inmunosupresores para  hepatitis, malabsorción, nefritis, neumonitis, queratitis Reemplazo hormonal Reemplazo hormonal, trasplante de médula ósea
Complicaciones incluyendo la muerte Crisis adrenal e hipocalcémica, cáncer de boca y esófago Crisis adrenal, complicaciones de la diabetes Infecciones
Genes y modo de herencia AIRE, autosómico recesivo y dominante Poligénica: CMH y otros FOXP3, ligado al X
Fenotipo inmune Auto anticuerpos contra el interferón α y el interferón ω, (>95%), proteínas intracelulares específicas de órgano  Auto anticuerpos contra 21 hidroxilasa, GAD65, IA-2, receptor tirotrofina, TPO Auto anticuerpos contra GAD65, linfocitosis, eosinofilia, sobre producción de citoquinas, hiper IgE

 

 Comentario: 

Los síndromes poliendocrinos autoinmunes son entidades poco frecuentes y están conformados por diversas condiciones clínicas. Se caracterizan por un deterioro de múltiples glándulas endocrinas debido a la pérdida de la tolerancia inmune.

Estos síndromes pueden presentarse de manera insidiosa desde la infancia, por lo que es necesario tenerlos presentes en aquellos pacientes con síntomas compatibles y en sus familiares asintomáticos. De esta forma se podrá evaluar el riesgo de desarrollar enfermedad en el tiempo, teniendo en cuenta que un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno pueden mejorar la calidad de vida y el pronóstico a largo plazo.   Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

 

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Autor: Daniela Carnevale and Giuseppe Lembo Fuente: Circulation. 2018;138:1917–1919 Heart, Spleen, Brain

https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=93307&uid=609377&fuente=inews

La presión evolutiva produjo 2 reguladores maestros de la homeostasis fisiológica: el sistema nervioso y el sistema inmunológico.

  • El sistema nervioso evolucionó para integrar funciones fisiológicas y controlar los cambios en la homeostasis.
  • Las señales neurales establecen respuestas reflejas, perciben perturbaciones en el entorno (internas o externas) y provocan la activación del arco aferente (es decir, el circuito neural que transfiere información de la periferia al cerebro).
  • El sistema nervioso central integra estos mensajes y transduce una señal de salida a través del arco eferente, que transmite la respuesta refleja al sistema inervado, que puede modular las funciones de los órganos.
  • El sistema inmunológico es la defensa del cuerpo contra la infección o la lesión tisular estéril; cuando es desafiado por las perturbaciones derivadas del medio exterior o interior, tiene la tarea de equilibrar la inflamación en el órgano afectado.

Cualquiera que sea la amenaza para la homeostasis, la inmunidad organiza respuestas complejas que comprenden una fase de defensa inicial que generalmente conlleva la destrucción de tejidos seguida de una fase reparadora.

Sin embargo, en algunas condiciones, la resolución de la fase destructiva falla, y la inflamación excesiva puede desencadenar daños continuos y respuestas inmunes aberrantes.

Aunque la interacción entre estos 2 sistemas evolutivamente altamente conservados es reconocida desde hace mucho tiempo, caracterizada incluso en especies antiguas, la investigación de los mecanismos fisiopatológicos que regulan su conversación recíproca ha sido objeto de una investigación de inmunología y neurociencia innovadora solo en las últimas décadas. Este es particularmente el caso de la biología cardiovascular.

Señales neuronales que controlan las respuestas inmunes

En el año 2000, hace casi 20 años, Kevin Tracey descubrió que un reflejo neural que pasa a través del nervio vago modula la respuesta inmune sistémica a la invasión patógena, un fenómeno que posteriormente se conoce como la vía antiinflamatoria colinérgica-1

Después de una investigación adicional, se hizo evidente que este reflejo vagal involucraba a los receptores nicotínicos de acetilcolina, específicamente la subunidad α 7 (α7nAChR). Esta observación, que muestra por primera vez la existencia de interacciones neuro-inmunes, allanó el camino para muchas investigaciones preclínicas posteriores que ampliaron nuestra comprensión de la regulación neuronal de la inmunidad.2

Investigaciones que buscan traducir este concepto en un enfoque terapéutico basado en respuestas inmunitarias neuromoduladoras pronto se convirtió en un campo en rápida evolución que exploraba la posibilidad de tratar afecciones gravemente debilitantes caracterizadas por anomalías inmunitarias e inflamación crónica.

Modulación neural de la función cardiovascular

Antes del descubrimiento de la vía antiinflamatoria colinérgica, las respuestas de lucha o huida orquestadas por el sistema nervioso autónomo (SNA) a través de los reflejos neuropáticos simpáticos y parasimpáticos se consideraron el dominio de los cardiólogos durante muchas décadas.

De hecho, el SNA tiene una influencia significativa en la función cardiovascular en muchos niveles. El desequilibrio entre los brazos simpático y parasimpático acompaña a muchas enfermedades cardiovasculares (ECV) e interactúa con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el otro sistema patofisiológico principal involucrado en la regulación de la función cardiovascular.

La presión arterial siempre ha sido considerada la función cardiovascular arquetípica regulada por los reflejos neurales. Por lo tanto, los científicos clínicos han desarrollado técnicas de vanguardia para estudiar la actividad del sistema nervioso simpático en pacientes afectados por ECV.

Durante décadas, la micro neurografía de eferentes simpáticos posganglionares dirigidos a la vasculatura del músculo esquelético y la diseminación de norepinefrina en el plasma en pacientes con hipertensión esencial mostró que una proporción significativa de pacientes presentaban salida simpática activada. Por lo tanto, los cardiólogos se interesaron en desarrollar dispositivos para modular el equilibrio entre los brazos simpático y parasimpático del SNA.

Control neuroinmune de la función cardiovascular

Los cardiólogos han pasado por alto los avances que surgen de las investigaciones de los mecanismos que subyacen a la neuromodulación de la inmunidad

Podría decirse que los cardiólogos han pasado por alto los avances que surgen de las investigaciones de los mecanismos que subyacen a la neuromodulación de la inmunidad, y los dos campos de investigación siguieron caminos separados durante mucho tiempo. Además, la inmunidad no se incluyó en la miríada de mecanismos fisiopatológicos implicados en la compleja etiología de la hipertensión.

Aunque las observaciones anteriores sugirieron que el sistema inmunológico podría estar involucrado en el inicio de la hipertensión, estas ideas se ignoraron durante décadas hasta que el innovador trabajo del laboratorio de David Harrison3 demostró con elegancia que los linfocitos son necesarios para aumentar la presión arterial en el modelo experimental de hipertensión ampliamente utilizado. con exposición crónica a la angiotensina II.

A pesar de las implicaciones significativas de estos hallazgos, la respuesta inmune involucrada en la hipertensión continuó considerándose en gran parte como parte de la reacción inflamatoria al daño en el órgano diana.

La eficacia inadecuada o incompleta de las terapias antihipertensivas actuales puede explicarse, al menos en parte, por nuestra falta de apreciación de los mecanismos inmunitarios patógenos

Sin embargo, al igual que con todos los campos que emergen rápidamente, muchos grupos se interesaron en la base inmunológica de la hipertensión, aumentando la conciencia de que la eficacia inadecuada o incompleta de las terapias antihipertensivas actuales puede explicarse, al menos en parte, por nuestra falta de apreciación de los mecanismos inmunitarios patógenos. Sin embargo, la forma en que estos conceptos novedosos podrían integrarse con los mecanismos clásicos que regulan la presión arterial permaneció en gran parte sin explorar.

Es interesante observar que la evidencia mostró lesiones en regiones cerebrales específicas involucradas en la detección de sustancias circulatorias periféricas, como el órgano subfornico, que previenen la activación inmune y los efectos hipertensivos de la angiotensina II, lo que sugiere la participación de señales neurales centrales que integran las respuestas inmunes y vasculares.

Por lo tanto, se volvió concebible que el reflejo neural que gobierna las respuestas inmunitarias, identificado como el llamado reflejo antiinflamatorio colinérgico, también podría estar involucrado en la hipertensión, lo que ayudaría a dilucidar cómo los sistemas gemelos nervioso e inmunológico están involucrados crucialmente en la regulación de la presión arterial.

Al perseguir esta hipótesis, encontramos que el bazo tiene un papel sin precedentes en la hipertensión, por lo que el cerebro se conecta a este órgano linfoide secundario para cebar las células inmunitarias que posteriormente se reclutan a los órganos objetivo cruciales para la regulación de la presión arterial.

La información mecanicista sobre este eje del bazo / cerebro nos llevó a descubrir una nueva vía molecular que media la interacción neuroinmune establecida por la liberación mediada por noradrenérgicos en el bazo del factor de crecimiento placentario, un factor de crecimiento angiogénico que puede abordarse con enfoques farmacológicos.4,5

Para determinar cómo esta vía refleja recién reconocida se estableció a nivel anatómico para regular la presión arterial, un paso tecnológico hacia adelante que involucra la microneurografía del nervio esplénico simpático se hizo necesario.5 Con este enfoque, mapeamos un reflejo vago-esplénico activado por desafíos hipertensivos y transmitido al bazo, órgano principal de la inmunidad, revelando una nueva vía esencial involucrada en la hipertensión arterial.

Perspectivas clínicas y direcciones futuras

Es una oportunidad para que la cardiología aclare el camino neuroinmune en la hipertensión

Al igual que con todos los conceptos novedosos, estos hallazgos proponen una lista de nuevas preguntas; específicamente, esta es una oportunidad para que la cardiología aclare el camino neuroinmune en la hipertensión.

Primero, debemos delinear el reflejo neuroinmune responsable de orquestar una respuesta inmune no indispensable a los desafíos hipertensivos, en oposición a la visión tradicional de los circuitos neuronales con cableado en el SNA que modulan el sistema cardiovascular (Figura).

Figura. La vía neuroinmune en la hipertensión arterial. Representación esquemática de la vista típica de los circuitos neuronales de cableado del sistema nervioso autónomo que modulan la función cardiovascular. La recientemente reconocida vía del reflejo neuroinmune conecta el cerebro con el bazo a través de los nervios eferentes colinérgicos y simpáticos integrados a nivel del ganglio mesentérico celíaco. La contextualización del circuito neural fisiopatológico que modula el sistema inmunitario en los reflejos simpáticos clásicos que regulan las funciones cardíaca, renal y vascular permite la posibilidad de identificar dianas terapéuticas para la hipertensión en los componentes recientemente identificados del reflejo neuroinmune.

Hasta la fecha, hemos considerado los mecanismos reflejos simpáticos y parasimpáticos aferentes y eferentes implicados en la regulación de la presión arterial en la vasculatura, los riñones y el corazón, pero casi ignoramos la presencia de órganos inmunes y sus circuitos neurales relacionados dentro de esta arquitectura.

Además, los hallazgos obtenidos en el contexto de la hipertensión deben alentar a los investigadores a examinar otras ECV en las que el desequilibrio de SNA influye de manera crítica en el resultado clínico.

Numerosos hallazgos que respaldan el concepto de que los leucocitos son participantes esenciales en varias etapas de la progresión y complicación de la ECV6 sugieren que el reflejo neuroinmune debe considerarse uno de los mecanismos fisiopatológicos que regulan la aterosclerosis, la isquemia de miocardio y la insuficiencia cardíaca.

Por último, sería interesante reconsiderar, desde la perspectiva de los cardiólogos, los primeros resultados obtenidos por la estimulación del nervio vago en la endotoxemia. El laboratorio de Tracey1,2 descubrió que la activación del reflejo neural esplénico con dispositivos bioelectrónicos protegió a los ratones de una de las consecuencias más letales del shock séptico (es decir, hipotensión dramática).

Ahora sabemos que la activación de la misma neuromodulación esplénica es necesaria para aumentar la presión arterial en los desafíos hipertensivos. ¿Podría ser posible que las 2 observaciones estén estrechamente relacionadas y que encontrar una manera de afinar este reflejo neuronal pueda ser beneficiosa?

En general, estos avances recientes proporcionan un camino a las pruebas clínicas de estrategias terapéuticas dirigidas a modular el reflejo neuroinmune en la hipertensión.

La identificación del factor de crecimiento placentario como fundamental para los mecanismos neuroinmunes involucrados en la hipertensión aumenta la posibilidad de utilizar enfoques farmacológicos dirigidos a esta vía.

Además, el progreso que está surgiendo en la medicina bioelectrónica, que recientemente ha obtenido resultados prometedores en trastornos autoinmunes con dispositivos implantables capaces de modular los reflejos inflamatorios2 debería alentar a los investigadores a diseñar enfoques terapéuticos para la hipertensión y enfermedades cardiovasculares relacionadas con estos nuevos e interesantes conceptos.