Enfermedad Celíaca y Sensibilidad al Gluten No Celíaca

Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten no celíaca

Actualización de la detección, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad celíaca y la sensibilidad al gluten no celíaca

Autor: Maureen M. Leonard, Anna Sapone, Carlo Catassi, Alessio Fasano.  JAMA. 2017; 318(7):647-656.

Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=91368&uid=609377&fuente=inews

Introducción.- La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad crónica; es una enteropatía inmunológica del intestino delgado iniciada por la exposición al gluten de la dieta en individuos genéticamente predispuestos. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos específicos contra la transglutaminasa tisular 2 (anti-tTG2), el endomisio y/o la gliadina.

Aunque hasta el 40% de la población es portadora de los genotipos HLA-DQ2 o HLA-DQ8, requeridos para el desarrollo de la EC, solo el 2% al 3% de los portadores desarrollan la enfermedad. La EC, antes considerada una condición gastrointestinal relativamente rara, afecta casi exclusivamente a niños de raza blanca; puede aparecer a cualquier edad y afectar a casi cualquier raza. Fue descrita por primera vez en 1887. En 1941, se planteó la hipótesis de que el agente agresor posible era el trigo.

La epidemiología, la presentación clínica, la fisiopatología y el manejo de la enfermedad han cambiado desde su descripción inicial. Hay fuertes indicios de que la EC es una enfermedad autoinmune provocada por la ingestión de gluten presente en el trigo, la cebada y el centeno, en individuos genéticamente predispuestos. Su prevalencia en la población general es del 1%, con diferencias regionales. La EC puede afectar a cualquier órgano o tejido humanos.

La sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) es un término utilizado para describir a los individuos que tienen signos o síntomas intestinales o extraintestinales, o ambos, relacionados con la ingestión de granos que contienen gluten, y que mejoran cuando éstos se eliminan de la dieta. La frecuencia de la SGNC se desconoce debido a la falta de biomarcadores validados, pero se piensa que es más común que la EC.

La alergia al trigo, el tercer trastorno relacionado con el gluten se define como una reacción inmunológica adversa de las células T helper tipo 2 a las proteínas del trigo y típicamente se presenta poco después de la ingestión de trigo, con signos de anafilaxia como hinchazón o picazón de la boca, garganta y piel; congestión nasal; ojos llorosos y dificultad respiratoria. La alergia al trigo es más común en los niños, con una prevalencia del 2% al 9%; en los adultos la prevalencia es del 0,5% al 3%.

► Métodos
Se hizo una revisión bibliográfica utilizando Cochrane Library MEDLINE y Google Académico.

►Resultados

 Fisiopatología

 El gluten como desencadenante ambiental de los trastornos relacionados con el gluten

El gluten es una mezcla de gliadinas y gluteninas, proteínas complejas inusualmente ricas en prolinas y glutaminas que no son completamente digeridas por las enzimas intestinales. El producto final de esta digestión parcial es una mezcla de péptidos que pueden desencadenar respuestas del huésped (aumento de la permeabilidad intestinal y respuesta inmune adaptativa +/- innata) que se asemejan mucho a las desencadenadas por la exposición a patógenos gastrointestinales.

♦ Eventos fisiológicos normales que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad celiaca y la sensibilidad al gluten no celíaca

♦ Translocación del gluten desde la luz a la lámina propia (paracelular vs. transcelular).

Estudios previos han demostrado que la gliadina puede provocar un aumento inmediato y transitorio de la permeabilidad intestinal. Este efecto de permeado es secundario a la unión de fragmentos de gliadina no digeribles específicos al receptor de quimiocina CXCR3, con la consiguiente liberación de zonulina, un modulador de las uniones estrechas intercelulares. Este proceso tiene lugar en todos los individuos que ingieren gluten.

En la mayoría, estos eventos no tienen consecuencias anormales. Sin embargo, en los individuos genéticamente predispuestos, si el sistema de vigilancia inmunológica reconoce al gluten erróneamente como un patógeno, estos mismos eventos pueden conducir a un proceso inflamatorio.

Por lo tanto, este proceso fisiológico normal también es esencial para el desarrollo de la EC y la SGNC en individuos en riesgo. Por otra parte, hay evidencia de que durante la fase aguda de la EC, una vez que se ha perdido la tolerancia al gluten, éste también puede atravesar la barrera intestinal por la vía la transcelular a través del receptor de transferrina CD71.

 Respuesta Inmunológica innata.

La inmunidad innata juega un papel importante al inicio de la EC y posiblemente también la SGNC. Citocinas como la interleucina (IL) y el interferón α pueden intervenir en la respuesta inmune innata a través de la polarización de las células dendríticas y la función de los linfocitos intraepiteliales.

Estos eventos mucosos junto con la brecha en la función de barrera epitelial secundaria a la liberación de gliadina mediada por la zonulina provoca el pasaje de péptidos no digeridos de la luz intestinal a la lámina propia. Una vez que la gliadina cruza la barrera epitelial, el reclutamiento de neutrófilos a través de la producción de IL8 o el efecto quimiotáctico de los neutrófilos provoca la pérdida de la tolerancia al gluten en individuos genéticamente susceptibles.

► Eventos específicos en la patogénesis de la enfermedad celiaca

♦ Respuesta inmune adaptativa en la enfermedad celíaca

La respuesta inmune adaptativa es la consecuencia de una interacción específica entre determinados péptidos del gluten y el antígeno de células T8 restringido al complejo de histocompatibilidad mayor clase II HLA-DQ2/8 y desempeña un papel en la patogénesis de la EC.

Las células de contacto T CD4+ en la lámina propia con gluten inducen su activación y proliferación, lo que lleva a la producción de citocinas proinflamatorias, metaloproteasas y factor de crecimiento de los queratinocitos, lo cual induce una hiperplasia de las criptas y el aplanamiento de las vellosidades secundario a la muerte de las células epiteliales intestinales inducida por los linfocitos intraepiteliales.

Se piensa que la hiperplasia de las criptas es la consecuencia de un desequilibrio entre el daño continuo a los tejidos debido al insulto autoinmune a la mucosa y la incapacidad de las células madre de compensarlo.

Eventos específicos en la patogénesis de la sensibilidad al gluten no celíaca

La fisiopatología de la SGNC sigue siendo en gran medida desconocida. Además del gluten, se ha sugerido que los inhibidores de la α-amilasa/tripsina desempeña un papel clave en la respuesta inmune inmediata de los trastornos relacionados con el gluten.

Un estudio realizado por Sapone y col. halló que la sensibilidad al gluten individuos sin EC tiene una reducción importante de los marcadores de células  T reguladoras en comparación con los pacientes de control y los pacientes con EC y, un aumento de los linfocitos intraepiteliales α y ß, sin aumento de la expresión de genes relacionados con la inmunidad adaptativa de la mucosa intestinal.

Estos hallazgos sugieren un importante papel del sistema inmune innato intestinal en la patogénesis de la SGNC sin un aumento de la respuesta inmune adaptativa. Esta hipótesis también está avalada por la falta de enteropatía con aplanamiento de las vellosidades en la SGNC, una característica detectada en la EC como una señal de respuesta inmune adaptativa impulsada por el HLA.

Presentación clínica

La enfermedad apareció con la introducción del gluten, mientras que el momento de la presentación de los síntomas varió de acuerdo con la intensidad de la respuesta inmune.

♦ Enfermedad celíaca

Históricamente, la presentación clásica de la EC ha sido la malabsorción que se manifiesta como diarrea y retraso del crecimiento en la infancia. Se presume que la enfermedad apareció con la introducción del gluten, mientras que el momento de la presentación de los síntomas varió de acuerdo con la intensidad de la respuesta inmune.

Sin embargo, el desarrollo de pruebas específicas no invasivas de elevada sensibilidad facilita una medición más precisa de la prevalencia de la EC, identificada en individuos y grupos en riesgo, y ayudó a establecer que la EC es una enfermedad sistémica autoinmune y que puede comenzar a cualquier edad, con  manifestaciones gastrointestinales, extraintestinales, o ambas.

♦ Manifestaciones intestinales

Los síntomas gastrointestinales son más frecuentes en la población pediátrica. Es probable que los niños ❤ años presenten diarrea, anorexia, distensión abdominal y retardo del crecimiento.

Los niños mayores y los adultos pueden presentar diarrea, distensión abdominal, estreñimiento, dolor abdominal o pérdida de peso.

♦ Manifestaciones extraintestinales

La etiología de las manifestaciones extraintestinales es atribuible a una combinación de inflamación crónica, deficiencias nutricionales y, posiblemente, una respuesta inmune adaptativa que se extiende desde la mucosa intestinal a otros tejidos y órganos.

  • El retardo del crecimiento, la baja estatura o el retraso de la pubertad puede ser la única manifestación de la EC en los niños.
  • Los defectos del esmalte dental son comunes en los niños con EC desarrollada antes de los 7 años.
  • La anemia ferropénica es una presentación común de la EC y se observa en el 32% de los adultos y el 9% de los niños.
  • En las mujeres, los estudios sugieren un aumento del riesgo de aborto.
  • Además de la dermatitis herpetiforme, las afecciones dermatológicas como urticaria, psoriasis y piel seca son más frecuentes en los pacientes con EC.
  • Hasta el 22% de los pacientes con EC tienen manifestaciones neurológicas o psiquiátricas, o ambas.
  • La neuropatía periférica es frecuente, en comparación con los controles sanos. La etiología puede ser atribuible a deficiencias nutricionales (como la deficiencia de vitamina B12), la inflamación crónica o un mecanismo inmunológico. En un estudio, la neuropatía fue diagnosticada en el 0,7% de los pacientes diagnosticados con EC, en comparación con el 0,3% de los controles.

La EC refractaria se define como la presencia de síntomas de malabsorción persistentes o recurrentes y atrofia de las vellosidades, a pesar de la adherencia estricta a una dieta libre de gluten durante un mínimo de 6 a 12 meses. Los pacientes con EC refractaria pueden llegar a desarrollar complicaciones graves aunque poco frecuentes como la yeyunitis ulcerosa y el linfoma de células T asociado a enteropatía.

♦ Sensibilidad al gluten no celíaca

La los síntomas de la SGNC clínica comienzan después de la ingestión de granos que contienen gluten. Los síntomas mejoran o desaparecen con la abstinencia de estos granos de la dieta, y los síntomas reaparecer después de la exposición al gluten, por lo general al cabo de horas o días.

La presentación clínica gastrointestinal de la SGNC se caracteriza por dolor abdominal, hinchazón, irregularidad intestinal (diarrea, estreñimiento, o ambos), mientras que las manifestaciones extraintestinales incluyen un síntoma que el paciente describe como“cerebro nublado” expresando lentitud del pensamiento, alteración de la memoria o reducción del nivel de alerta, junto con cefalea, artralgias y mialgias, fatiga, depresión, entumecimiento de los brazos o las piernas, dermatitis (eczema o erupciones) y anemia.

Manifestaciones intestinales y extraintestinales de la enfermedad celíaca y la sensibilidad al gluten no celíaca
Presentación de síntomas
Síntomas _Enfermedad celíaca Sensibilidad al gluten no celíaca
INTESTINALES
Dolor abdominal % + (27,8) +
Anorexia + +
Hinchazón + +
Constipación %  + (20,2) +
Diarrea % + (35,3) +
Flatulencia + +
Intolerancia a la lactosa + +
Náusea + +
Reflujo gastroesofágico + +
Pérdida de peso + +
Vómitos + +
EXTRAINTESTINALES + +
Anemia % + (32) +
Ansiedad  + +
Artralgias %  + (29,3) +
Artritis % + (1,5) +
Ataxia + +
Hipoplasia del esmalte dental +
Retardo puberal +
Dermatitis herpetiforme +
Depresión + +
Elevación de enzimas hepáticas +
Erupción (por ej., eczema) + +
Fatiga %    + (26,3) +
“Nubosidad de conciencia” + +
Cefalea + +
Infertilidad +
Irritabilidad + +
Anemia ferropénica +
Úlceras bucales +
Mialgias + +
Osteoporosis %    + (5,5)
Pancreatitis +
Neuropatía periférica %   + (0,7) +
Baja estatura +  (1.0)

► Evaluación y diagnóstico

♦ Enfermedad celíaca

El aplanamiento de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado puede establecer definitivamente el diagnóstico de EC

En los últimos 20 años hubo un incremento en la disponibilidad y uso de herramientas de precisión no invasivas para el diagnóstico de EC y su rendimiento ha sido revisado en forma global.

En la práctica, la medición de los anticuerpos IgA en el suero para la transglutaminasa tisular (anti-tTG) (o la clase IgG en pacientes con deficiencia de IgA) es un excelente procedimientos de detección con elevada sensibilidad y especificidad, siendo considerada la prueba de primera selección para los pacientes con sospecha de EC.

La determinación del anticuerpo antiendomisio IgA tiene un 98% de especificidad para la EC activa, pero debe utilizarse solo como prueba confirmatoria debido a su costo y la subjetividad de su interpretación, lo que puede contribuir a una sensibilidad más variable. Los anticuerpos IgA antigliadina tienen una sensibilidad y especificidad parecida a la de los anticuerpos IgA anti-tTG y deben ser utilizados como prueba de cribado inicial para los pacientes con deficiencia de IgA.

Dada la elevada precisión de las pruebas disponibles, para evaluar la EC ya no se recomienda utilizar la primera generación de anticuerpos antigliadina nativa. La determinación de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 para evaluar una posible EC puede ser útil cuando hay discrepancias en los hallazgos serológicos e histológicos, porque la enfermedad, excepto en raros casos, no puede desarrollarse en individuos con HLA-DQ2 y HLA-DQ8 negativos.

El aplanamiento de las vellosidades en la biopsia del intestino delgado puede establecer definitivamente el diagnóstico de EC por lo que la North American Society for Pediatric Gastroenterology, la Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) y el American College of Gastroenterology (ACG) recomiendan tener este signo en consideración. Los cambios histológicos característicos asociados a la EC son el mayor número de linfocitos intraepiteliales (>25/100 enterocitos), el alargamiento de las criptas y la atrofia parcial o total de las vellosidades.

La European Society for Pediatric Gastroenterology and Hepatology (ESPGHAN) propuso un algoritmo para niños que cumplen con los criterios específicos, en quienes la biopsia no está recomendada. Para omitir la biopsia, los niños deben tener signos y síntomas de EC, anticuerpos anti-tTG positivos en un mayor a 10 veces el límite superior normal, con anticuerpos antiendomisio positivos obtenidos en otro momento diferente del que se hallaron los anticuerpos anti-tTG y, un genotipo HLA compatible con EC.

Los procedimientos diagnósticos específicos como la enteroscopia con doble balón, la videoendoscopia con cápsula y la resonancia magnética se utilizan raramente y pueden estar indicadas en el estudio diagnóstico de la EC complicada, cuando existen discrepancias entre los resultados de la serología y la histología o cuando un paciente con EC tiene persistencia o empeoramiento de los síntomas a pesar de seguir una dieta libre de gluten.

♦ Sensibilidad al gluten no celíaca

Aún no se han identificado biomarcadores específicos y validados para la SGNC. Los médicos deberían sospechar esta patología en pacientes que presentan síntomas gastrointestinales o extraintestinales que parecen mejorar con una dieta libre de gluten. Puesto que estos síntomas también se pueden ver en los pacientes con EC y, en menor medida con alergia al trigo, estas condiciones tiene que ser excluidas primero mediante pruebas serológicas e histológicas para luego centrarse en la sospecha de la SGNC.

Hasta que se identifiquen y validen biomarcadores, el diagnóstico de SGNC se confirma mediante estudios con reto de gluten doble ciego. En un contexto clínico, los médicos pueden solicitar una prueba de gluten cegada durante la cual al paciente se le da alrededor de 8 g de gluten (aproximadamente 2 rebanadas de pan) o placebo durante 1 semana, cada uno separado por un período de lavado de gluten de 1 semana.

Los síntomas se monitorean a lo largo del reto. En general, el reto no cegado no es factible en un entorno clínico; por lo tanto, para los pacientes con síntomas fluctuantes se puede hacer la evaluación sintomática comparando a pacientes adherente vs. no adherentes que siguen una dieta libre de gluten durante al menos 1 semana.

Tratamiento

Actualmente, el único tratamiento para los trastornos relacionados con el gluten sigue siendo la dieta estricta sin gluten, pero la duración es diferente según sea el trastorno. Se ha sugerido que la SGNC puede ser una condición transitoria. Por lo tanto, el consejo de los expertos es que antes de probar de nuevo la tolerancia al gluten, la dieta libre de gluten debe cumplirse durante un lapso determinado, por ejemplo, 12 a 24 meses. Según la gravedad de los síntomas, algunos pacientes sensibles sin EC pueden optar por una dieta sin gluten indefinidamente.

Para los pacientes con EC, la implementación de una dieta libre de gluten estricta es la única opción; pero la adherencia a dicha dieta puede ser difícil debido a las cantidades de gluten que pueden estar presentes en alimentos sin gluten.

Los vestigios de gluten en estos alimentos pueden ser tan dañinos como la falta de adherencia a la dieta libre de gluten. Según la opinión de expertos, los pacientes con diagnóstico de trastorno relacionado con el gluten deben ser monitoreados por un gastroenterólogo o un dietista experimentado, para asesorar al paciente y a la familia acerca de la adopción de dicha dieta.

♦ Manejo agudo y a largo plazo: seguimiento y resultados en los pacientes con enfermedad celíaca

En los pacientes con EC se deben evaluar los marcadores nutricionales al momento del diagnóstico, y los hallazgos anormales deben volver a evaluarse después de 1 año de adherencia a la dieta libre de gluten. En el momento del diagnóstico, hasta el 28% de los niños con EC presentan una deficiencia nutricional, como la deficiencia de hierro (28%), folato (14%), vitamina B12 (1%) o vitamina D (27%).Es probable que los adultos con EC tengan deficiencia nutricional, como folato (20%), B12 (19%) o zinc (67%).

En un estudio, el 32% presentaba anemia ferropénica. El crecimiento debe ser monitoreado rutinariamente. Las pautas actuales recomiendan el seguimiento de las pruebas serológicas para evaluar como marcadores alternativos la recuperación mucosa en los niños. Las recomendaciones también apoyan el uso de la absortometría de rayos X de energía dual para mujeres y hombres >30 años con diagnóstico de EC.

♦ Seguimiento serológico en pacientes con enfermedad celíaca

Los niveles de autoanticuerpos específicos para EC deben medirse cada 6 a 12 meses después del inicio de la dieta sin gluten, hasta que se han normalizado. Una vez normalizados, se asume que la mucosa se ha recuperado secundariamente a la adherencia diaria.

Aunque las guías actuales de la ACG, NASPGHAN y ESPGHAN avalan y recomiendan el uso de la serología como un marcador de la adherencia a la dieta y la recuperación mucosa, estas pruebas no han sido validadas para este propósito. Por otra parte, se ha informado que la sensibilidad del tTG IgA para identificar la enteropatía persistente después de que un paciente con EC ha comenzado la dieta sin gluten es del 43% al 83%.

♦ Biopsia Intestinal en pacientes con enfermedad celíaca

Las pruebas serológicas disponibles actualmente pueden ser inadecuadas para predecir la recuperación mucosa en pacientes con EC que cumplen con la dieta sin gluten. En EE. UU., la Food and Drug Adminstration ha dado prioridad a la necesidad de desarrollar puntos finales para evaluar la recuperación mucosa en pacientes con EC. Aunque los datos de la recuperación mucosa en los niños son limitados, los datos anteriores sugirieron una curación más completa y más rápida en los niños que en los adultos.

Los datos más recientes sugirieren que el 5% al 19% de los niños con EC que siguen una dieta sin gluten pueden tener una enteropatía persistente a pesar del cumplimiento de dicha dieta durante al menos 1 año. Independientemente del tTG IgA, el 25% al 40% de los adultos no alcanzaron la recuperación mucosa después de 2 años de seguir una dieta libre de gluten. El aplanamiento velloso fue más común en los pacientes mayores y hombres y menos frecuente en los pacientes con mayor nivel educativo.

Dados estos hallazgos, en algunos centros especializados se recomienda hacer el seguimiento endoscópico para asegurar la recuperación en pacientes adultos. Actualmente, las opciones terapéuticas para los pacientes con diagnóstico de EC y persistencia del aplanamiento de las vellosidades a pesar de la dieta libre de gluten incluyen la aplicación de la dieta de eliminación de la contaminación con gluten, solo compuesta por frutas frescas, verduras, carne y pocos condimentos o, el tratamiento con inmunosupresores como la budesonida.

Estas intervenciones deben ser aplicadas y monitoreadas por un gastroenterólogo experimentado en EC, porque para evaluar la respuesta al tratamiento se consideran tanto la mejoría de los síntomas como la resolución de la enteropatía.

► Pronóstico de la enfermedad celíaca

La aplicación de la dieta libre de gluten es el único tratamiento de la EC y, por lo tanto, previene una posible morbilidad y mortalidad asociadas a ella si no es tratada.

♦ Morbilidad

Las investigaciones de Cosnes et al. sugieren que la dieta sin gluten en pacientes con EC puede ir asociada a un efecto protector contra enfermedades autoinmunes como la enfermedad tiroidea. Los investigadores informaron un menor riesgo acumulado de desarrollar enfermedad autoinmune posterior en pacientes que siguieron una dieta libre de gluten en comparación con los pacientes diagnosticados con EC que no siguieron una dieta libre de gluten durante al menos 10 años.

Por otra parte, 2 estudios italianos muestran que una dieta libre de gluten puede disminuir la prevalencia de autoanticuerpos tiroideos; sin embargo, si esta conducta protege contra el hipotiroidismo o el hipertiroidismo aún  no tiene respuesta.

Los hombres con EC no diagnosticada tienen una tasa más elevada de osteoporosis e hipotiroidismo y menor índice de masa corporal, y niveles inferiores de ferritina y colesterol en comparación con las mujeres con EC no diagnosticada. Por último, como posibles resultados adversos del embarazo se ha informado infertilidad y aborto recurrente.

♦  Mortalidad

Varios estudios han examinado la mortalidad en la EC no diagnosticada. Algunos mostraron una mayor mortalidad, mientras que otros no. Recientes metanálisis sugirieron que el riesgo de malignidad general en pacientes con EC no diagnosticada fue elevado, en comparación con el riesgo general de los controles de la población general. Sin embargo, algunos cánceres, como los linfoproliferativos y gastrointestinales se siguen asociando a la EC.

► Preguntas prácticas

 ¿Deben hacerse estudios de detección en los familiares de un paciente con enfermedad celíaca?

Los familiares de primer grado de los pacientes con EC tienen de 15 a 25 veces mayor frecuencia de desarrollo de  la enfermedad, según su genética, en comparación con las personas sin familiares de primer grado con EC. Por esta razón, la ACG, la NASPGHAN, y la ESPGHAN sugieren hacer el cribado en los familiares del primer grado con o sin signos o síntomas relacionados con la EC.

Las recomendaciones incluyen la iniciación de los estudios a los 3 años de edad y si los resultados de las pruebas serológicas son negativos, repetir la prueba a lo largo de la vida del paciente. LA US Preventive Services Task Force recientemente ha recomendado no hacer el cribado en pacientes asintomáticos con o sin mayor riesgo conocido de EC, incluyendo a los familiares, debido a la escasa evidencia sobre los beneficios y daños que trae este cribado.

≈ ¿Cuándo se debe verificar HLA-DQ2 y HLA-DQ8?

Clínicamente, las pruebas genéticas para HLA-DQ2 y HLA-DQ8 pueden ser útiles para determinar si el cribado será útil en pacientes de grupos de alto riesgo, como los familiares o pacientes con afecciones comórbidas como la enfermedad tiroidea autoinmune. También es posible utilizarlo para los pacientes que ya siguen una dieta libre de gluten y en quienes no se ha evaluado con exactitud la presencia de EC y en quienes el gluten va a ser reintroducido en su dieta para una reevaluación diagnóstica exacta. En estos casos, si los pacientes no son portadores de los genes HLA-DQ2 o HLA-DQ8, entonces no requieren más estudios diagnósticos para evaluar la EC.

Las pruebas genéticas celíacas pueden ser útiles en casos complicados como los pacientes con signos y síntomas sugestivos de EC e histología compatible pero sin serología positiva para solidificar un diagnóstico. Si se descubre que los pacientes tienen rasgos genéticos compatibles pero los otros resultados de las pruebas son normales, esto los ubica entre casi el 40% de la población general portadora de estos genes. Estos pacientes deben continuar con una dieta que contenga gluten a menos que se les diagnostique un trastorno relacionado con el gluten.

≈ ¿Cómo hacer el diagnóstico de enfermedad celíaca? ¿Qué estudio serológico debe hacerse?

En los pacientes que presentan signos y síntomas compatibles con EC o que pertenecen a un grupo de alto riesgo, los clínicos deben comenzar con pruebas serológicas. Para evaluar la EC y la SGNC deben considerarse los signos, síntomas, historia familiar, historia clínica y resultados serológicos. En el momento en que se hacen las pruebas serológicas, los pacientes deben haber estado siguiendo una dieta con contenido de gluten durante al menos unos meses.

≈ ¿Cuáles son las manifestaciones más comunes en la presentación de la enfermedad celíaca?

La presentación clínica de la EC es heterogénea; por lo tanto, no hay una presentación “típica”. Las pruebas para la EC deben ser consideradas en pacientes con manifestaciones gastrointestinales como dolor abdominal, hinchazón, diarrea y constipación. Las manifestaciones como anemia, artralgias, osteoporosis, neuropatía, fatiga y cefalea son frecuentes.

En los pacientes pediátricos, las pruebas están indicadas en aquellos con retraso del crecimiento, pubertad tardía o defectos del esmalte dental.

≈ ¿Qué tan comunes son los signos y síntomas de anemia ferropénica u osteoporosis? ¿Qué pacientes con anemia ferropénica u osteoporosis deben ser evaluados para la enfermedad celíaca?

Al momento del diagnóstico, casi el 28% y el 9% de los niños puede presentar deficiencia de hierro y anemia ferropénica, respectivamente. Hasta el 32% de los adultos se presenta con anemia ferropénica, siendo la segunda presentación clínica más común después de la diarrea. En los pacientes con anemia ferropénica inexplicada o que no responden a la terapia con hierro se debe investigar la presencia de EC.

En los adultos, la osteoporosis puede estar en el 10% de los pacientes con diagnóstico de EC. Sin embargo, la frecuencia a la cual los pacientes se presentan con osteoporosis es probable que no sea reportada, dado que la mayoría de los casos de osteoporosis no se hará evidente hasta e que se produzca una complicación clínica como puede ser una fractura espontánea. Por lo tanto, los médicos deben tener un umbral bajo para hacer las pruebas de EC en niños y adultos con síntomas inexplicables, con fracturas reiteradas o espontáneas.

≈ ¿La dieta libre de gluten puede ser un tratamiento para las situaciones que no pertenecen a los trastornos relacionados con el gluten?

No hay evidencia científica que sugiera que una dieta sin gluten es parte de un estilo de vida saludable o que puede ser útil para tratar el sobrepeso o la obesidad. La digestibilidad incompleta del gluten puede explicar por qué algunas personas experimentan una mejoría inespecífica después de comenzar la dieta sin gluten.

Por otra parte, los cereales que contienen gluten, especialmente el trigo, también son fuente de FODMAP (oligosacáridos fermentables, disacáridos y monosacáridos y polioles), un grupo de alta fermentabilidad, pero los carbohidratos y los polioles de cadena corta son mal absorbidos.

La reducción de FODMAP asociada a la dieta libre de gluten explica, al menos en parte, por qué algunos pacientes afectados con síntomas del intestino irritable dicen mejorar después de Iniciar una dieta sin gluten. El autodiagnóstico de SGNC debe ser desalentado para evitar diagnósticos erróneos y un tratamiento inapropiado.

 Conclusiones

La EC y la SGNC son comunes. Aunque ambas condiciones se tratan con una dieta libre de gluten, la distinción entre ambas es Importante para la terapia a largo plazo Los pacientes con EC deben ser seguidos de cerca para supervisar la adherencia a la dieta, las deficiencias nutricionales y el desarrollo de posibles comorbilidades.       

 

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INFLUENCIA DE LA MICROBIOTA EN ALERGIAS ALIMENTARIAS

Microbiota, eczema y alergia alimentaria | 13 MAR 17

¿Cómo influye la microbiota en el desarrollo del eczema y la alergia alimentaria?

Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90113
El eczema aumenta el riesgo de sensibilización, alergia alimentaria y asma. Se desconoce la asociación con la microbiota cutánea

Autor: Tom Marrs and Carsten Flohr The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 35, Number 11, November 2016http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90113&uid=609377&fuente=inews

 ¿QUÉ FACTORES PREDISPONEN A LOS LACTANTES PARA DESARROLLAR ECZEMA Y ALERGIAS ALIMENTARIAS?

El eczema (lo que es lo mismo, eccema atópico o dermatitis atópica) afecta al menos a una quinta parte de la población pediátrica en países industrializados, a menudo surge en la primera infancia y aumenta el riesgo de desarrollar posteriormente sensibilización, alergia alimentaria y asma. Los estudios de pedigrí de las familias que llevan mutaciones de pérdida de función filagrina demuestran un patrón de herencia semi dominante para el eczema. 1

Las variantes de pérdida de función de la filagrina alteran la diferenciación de los queratinocitos y reducen la capacidad de retención de agua de la piel, conduciendo a una mala función de barrera cutánea y a la piel seca.2 Sin embargo, no se sabe qué es lo que induce la inflamación cutánea asociada con el eczema, y los cambios en la diversidad de la microbiota cutánea pueden jugar un papel. Staphylococcus Aureus es, por ejemplo, comúnmente encontrado en la piel de los pacientes con eczema, especialmente en aquellos con enfermedad más grave.

Sin embargo, sigue siendo incierto si la disbiosis bacteriana (desequilibrio microbiano asociado con la reducción de la diversidad y prominencia de cepas patógenas) sobre la piel juega un papel causal en el desarrollo de eccema y brotes de enfermedad, o si la expansión observada de S. Aureus y la reducción de la diversidad de bacterias son principalmente un epifenómeno resultante de una barrera cutánea alterada e inflamada.

De los lactantes que desarrollan eczema, una proporción significativa se sensibiliza a los alimentos y continúa desarrollando alergia alimentaria clínica.3 La alergia alimentaria afecta a alrededor del 6% de los niños pequeños en todo el Reino Unido. Desde el nacimiento, el tracto gastrointestinal debe aprender a distinguir entre alérgenos alimentarios y antígenos asociados con patógenos. Los modelos animales libres de gérmenes que se crían sin contacto con microorganismos redujeron drásticamente el tejido linfoide asociado al intestino y desarrollaron una fuerte tendencia hacia el desarrollo de alergias alimentarias.

Las alergias surgen después de que el alérgeno alimentario ha sido testeado por las células dendríticas y presentado al sistema inmune adaptativo, promoviendo el desarrollo de células B que producen IgE específica los cuales realizan enlaces cruzados en la superficie del alérgeno.

El tejido linfoide asociado al intestino evolucionó con el fin de distinguir entre comensales simbióticos residentes en el tracto gastrointestinal y posibles microorganismos patógenos. La compleja interacción entre el sistema inmune adaptativo del huésped, su microbiota comensal y el reconocimiento inmunológico de alergenos alimentarios demuestra cómo los microorganismos residentes de los compartimentos cutáneo y gastrointestinal pueden influir en el huésped y su predisposición inmunológica. La disbiosis, por lo tanto, puede abrogar la tolerancia oral permitiendo que se desarrollen las respuestas alérgicas.

La “hipótesis de la higiene” nació de la observación de que el riesgo de fiebre del heno y el eczema están inversamente asociados con el número de hermanos.4 En ese momento, David Strachan postuló que los niños que vivían en familias más grandes estaban protegidos para desarrollar eccema y alergias por mayor exposición a patógenos. El trabajo basado en cultivo bacteriano convencional ha sugerido que las bacterias comensales y los patógenos pueden influir en el desarrollo de eczema. Por ejemplo, las muestras fecales de niños estonios y suecos con eccema o sensibilización alérgica demostraron una prevalencia significativamente mayor de S. aureus con menor frecuencia de enterococos y colonización de bifidobacterias durante la infancia.5

Recientemente, los estudios que utilizaron métodos moleculares tales como la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real sobre muestras fecales recogidas al mes de edad han demostrado que la colonización con Escherichia Coli se asocia con un mayor riesgo de eczema a los 2 años, y que la colonización por Clostridium difficile en el intestino es más común entre los niños con eccema durante los primeros 6 años de vida (Cohorte de Nacimiento Holandés, Padres y Salud: Estilo de Vida y Constitución Genética (KOALA)​​.6,7

Con el advenimiento de la tecnología de pirosecuencia, que es capaz de identificar alrededor de un 80% más cepas bacterianas que los métodos convencionales basados ​​en el cultivo, se ha demostrado una mayor complejidad y diversidad de la microbiota intestinal y cutánea. En parte a través de esta novedosa tecnología, la hipótesis de la higiene se ha metamorfoseado en la “hipótesis de la biodiversidad”, que propone que la diversidad de la microbiota intestinal y cutánea son de mayor importancia que la identificación de cepas bacterianas individuales. Se considera que la diversidad de microbiota ayuda al desarrollo de una red reguladora de células T, citoquinas y complemento, que protegen contra las enfermedades autoinmunes, las alergias y el eczema.8

Por lo tanto, los autores realizaron una búsqueda sistemática en línea de la literatura en Medline para identificar y evaluar las pruebas actuales sobre el rol de la piel y la microbiota intestinal en el desarrollo y la historia natural de eczema y alergia a los alimentos. Se incluyeron ambos estudios que analizaron el riesgo de eczema futuro y el desarrollo de alergia alimentaria, así como la investigación que estudió la asociación entre la piel y la microbiota intestinal en la enfermedad ya establecida.

► ESTUDIOS PROSPECTIVOS RELATIVOS A LAS CARCACTERISTICAS DE LA MICROBITOA FECAL TEMPRANA Y DESARROLLO DE ECZEMA

La diversidad o riqueza de los constituyentes bacterianos del intestino del lactante se han reportado en 6 cohortes de nacimiento, y cada una apoya la relación inversa con eczema y / o enfermedad alérgica. Dos estudios utilizaron rRNA  ribosomal 16S del gen de pirosecuencia de ADN fecal entre los casos y controles seleccionados de cohortes más grandes. Por ejemplo, Abrahamsson y colaboradores encontraron que 20 niños con eczema y sensibilización alérgica seleccionados a los 18 meses tenían una microbiota fecal menos diversa al mes de edad en comparación con los controles sanos.

En un estudio canadiense, los niños con menor riqueza microbiana intestinal a los 3 meses de edad tenían más probabilidades de desarrollar sensibilización alimentaria en su primer año de vida, en comparación con los controles.10 Los 4 estudios restantes utilizaron técnicas basadas en gel para evaluar la diversidad de la microbiota fecal, y 3 de ellos (el proyecto colaborativo europeo y de estudios australianos y americanos de la Flora de la Alergia) también divulgaron la diversidad reducida entre los casos de eczema.11-13

Bisgaard y colaboradores 14 encontraron una diversidad reducida entre las muestras fecales suministradas por el estudio prospectivo de Copenhague sobre asma en la niñez (Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood – COPSAC) al mes de edad entre los niños que desarrollaron cualquier sensibilización alérgica hasta los 6 años de edad, aunque no hubo asociaciones con eczema.

Los estudios también investigaron componentes específicos de la microbiota del intestino antes del desarrollo de la enfermedad alérgica. Por ejemplo, la cohorte de nacimiento holandesa KOALA encontró una mayor prevalencia de E. Coli y Clostridium difficile en aquellos que más tarde desarrollaron eczema.7 Los lactantes portadores de Lactobacillus paracasei tuvieron significativamente menos probabilidades de desarrollar eccema a los 2 años. Otros grupos evaluaron la “madurez” de la microbiota intestinal mediante la comparación de los constituyentes. Por ejemplo, una cohorte poblacional de Winnipeg en Canadá (mencionada anteriormente) encontró mayor  Enterobacteriaceae y menor Bacteroidaceae a los 3 meses entre los 12 lactantes que eran sensibles a los alimentos al año de edad en comparación con los controles.10

Los autores racionalizaron que la relación Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae puede representar la madurez de la microbiota intestinal, y encontraron que cada aumento de cuartil en la relación Enterobacteriaceae / Bacteroidaceae se asoció con un aumento de 2 veces en el riesgo de sensibilización alimentaria. Abrahamsson y colaboradores 9secuenciaron muestras fecales tomadas en la primera semana, primer mes y 1 año de edad de 20 casos, con eczema y sensibilización (diagnosticados por punción de piel o IgE sérica específica) por 2 años y compararon estos con los controles que estaban participando en un estudio de probióticos en Suecia. Observaron que las muestras tomadas al mes de edad de los casos que más tarde desarrollaron eccema tuvieron una menor diversidad de microbiota fecal y también produjeron mayores proporciones de anaerobios obligatorios, como Bacteroides phylum y otros géneros de Bacteroides.

De forma similar, los casos de eccema y controles seleccionados del grupo placebo de un ensayo probiótico en Singapur mostraron una mayor abundancia de Enterobacteriaceae y Clostridium perfringens por hibridación fluorescente in situ combinada con citometría de flujo en aquellos que desarrollaron eccema en los 2 primeros años de vida. Así, la reducción de la diversidad microbiana intestinal en la primera infancia aparece constantemente asociada con un mayor riesgo de eczema, y el estudio holandés y el singapurense también informan una mayor prevalencia de Clostridium entre los casos con eccema, y los ​​estudios canadienses, suecos y singapurenses destacan la abundancia relativa de Enterobacteriaceae. Sin embargo, el cuadro es menos claro con respecto a los géneros Bacteroides, ya que la cohorte sueca encontró una mayor abundancia de Bacteroides phylum y otros géneros de Bacteroides entre los casos de eczema con sensibilización, mientras que el estudio canadiense parece inferir que el aumento de la abundancia relativa de Bacteroidaceae se asocia con protección posterior de la sensibilización alimentaria.

► ESTUDIOS TRANSVERSALES QUE EVALUAN LAS CARACTERÍSTICAS DE LA MICROBIOTA FECAL ENTRE NIÑOS CON ECZEMA ESTABLECIDO Y ALERGIA A LA LECHE

Mientras que las muestras fecales de niños pequeños han demostrado menor diversidad de microbiota fecal entre los lactantes que más tarde desarrollaron eccema y / o sensibilización alimentaria, estudios transversales entre los participantes con enfermedad establecida denotan una imagen menos consistente. El mayor estudio transversal evaluó a 226 niños estadounidenses con alergia a la leche establecida y comparó la diversidad de su microbiota fecal según si su alergia a la leche se resolvió o no a los 8 años. De los niños que se inscribieron entre los 3 y 6 meses de edad, las muestras fecales de los niños alérgicos a la leche que se inscribieron entre los 3 y los 6 meses de edad demostraron una mayor diversidad y enriquecimiento de Clostridium y Firmicutes phyla si crecieron fuera de su alergia a la leche a los 8 años.

15 El siguiente estudio transversal de mayor envergadura reclutó a 90 niños y adultos con eczema de las clínicas ambulatorias en Corea del Sur, así como 42 controles sanos y no encontró diferencias en la diversidad general de la microbiota intestinal.16 Sin embargo, se detectó una mayor abundancia de Faecalibacterium prausnitzii y reducción de la cadena corta de los ácidos grasos entre los pacientes con eczema menores de 1 año de edad. Por consiguiente, se realizó una secuenciación metagenómica de escopeta en una pequeña sub muestra, lo que sugirió una mayor capacidad de respuesta funcional hacia el estrés oxidativo y el manejo de un componente mayor de la mucina, la N-acetilgalactosamina, en pacientes con eczema16.

Otros tres estudios evaluaron las características de la microbiota intestinal con un estudio reciente de pirógenos de Nápoles informando un aumento en la diversidad fecal entre 19 lactantes de 1 a 12 meses de edad con alergia a la leche de vaca mediada por IgE en comparación con la edad de los controles pareados (índices de Shannon de lactantes alérgicos 2,6 ± 0,4 frente a los controles 1,7 ± 0,8, P <0,001) 17. Otro estudio investigó pacientes que se presentaron en un hospital de Taiwán y encontró menor diversidad bacteriana fecal entre los niños sensibilizados a los alimentos de 6 a 24 meses de edad comparados con los de 22 controles. En la última serie se investigó la alergia a la leche de vaca mediada por IgE y no IgE frente a los lactantes sanos y no se reportaron diferencias en la diversidad bacteriana fecal.

La evidencia actual que relaciona las características de la microbiota fecal con la enfermedad alérgica a menudo confunde eczema, sensibilización y enfermedad alérgica clínica. Ninguno de estos estudios evaluó diferencias en patrones dietéticos o incorporó tales datos en sus análisis.

Los estudios que investigan cómo las características de la microbiota intestinal pueden estar asociadas con el desarrollo del eczema no consideran tampoco la posibilidad de que la microbiota de la piel pueda tener un papel potencial.

► ECZEMA Y LA MICROBIOTA DE LA PIEL

Los microclimas topográficos de la piel humana determinan los nichos ecológicos que ocupan la microbiota. La microbiota de la piel que ocupa áreas húmedas sebáceas son, por ejemplo, diferentes en sus constituyentes y menos diversas que las que habitan superficies extensoras secas. La armonía de estas comunidades puede ser crucial para determinar si el eczema surge, con modelos de ratón sugiriendo que la disbiosis bacteriana puede causar dermatitis eczematosa.18

Por ejemplo, los modelos animales que carecen de Adam17 en los tejidos que expresan Sox-9 demuestran 2 ondas de alteración de la microbiota de la piel antes de que surja el eczema. En primer lugar, proliferan Corynebacterium bovis y Staphylococcus aureus se vuelve más abundante a medida que se desarrollan las lesiones eczematosas. Curiosamente, el tratamiento de estos modelos con antibióticos evitó la mayoría de los eczemas, y ​​también resultó en una mejor función de barrera cutánea (menor pérdida de agua transepidérmica) y menores niveles de IgE total, así como un aumento algo paradójico en la diversidad bacteriana de la piel.

► ESTUDIOS PROSPECTIVOS RELACIONADOS CON LAS CARACTERÍSTICAS CUTANEAS DE LA MICROBIOTA PARA EL DESARROLLO DEL ECZEMA

Los estudios prospectivos de cohorte no han demostrado convincentemente que la aparición temprana de S. aureus en la piel está asociada con la instigación del eccema. La cohorte de COPSAC no encontró relación entre el cultivo de S. aureus de los sitios nasales o perineales ya sea a 1 mes o 1 año y el desarrollo posterior de eccema hasta los 3 años de edad.19 Mientras que otro estudio informó el crecimiento de S. aureus a partir de hisopados nasales a los 6 meses, se asoció con un aumento del riesgo de eccema durante el segundo año de vida, una gran proporción de estos niños ya habían desarrollado eccema en el momento en que fueron hisopados a los 6 meses.

► ESTUDIOS TRANSVERSALES QUE EVALUAN LA CARACTERÍSTICA DE LA MICROBIOTA DE LA PIEL ENTRE NIÑOS CON ECZEMA ESTABLECIDO

Numerosos estudios basados ​​en cultivos apoyan el vínculo clínico entre la carga de S. aureus y la gravedad del eccema. La mayor disrupción de la barrera cutánea, medida por la pérdida de agua transepidérmica, se correlaciona con una mayor colonización por S. aureus.21 Los péptidos estafilocócicos y sus superantígenos también se han implicado en la conducción de la inflamación eccematosa. Por ejemplo, la prueba del parche en adultos con enterotoxina B de estafilococo (SEB) induce una acumulación de células T que expresan receptores de células T SEB reactivas, incluso en aquellos sin eczema22. Recientemente, la secuenciación de la microbiota cutánea de niños con eccema ha demostrado que Staphylococcus epidermidis también puede estar involucrado en la patogénesis del eccema.

Los brotes de eccema no sólo se asociaron con una caída significativa en la diversidad microbiana de la piel, sino también con un aumento paralelo en la abundancia de ambos S. aureus y Staphylococcus epidermidis.

Además, el tratamiento tópico antiinflamatorio y antimicrobiano en la erupción se asoció con una reducción de la abundancia en S. aureus y una restauración de la diversidad, lo que sugiere que el tratamiento del eccema puede prevenir el cambio en la diversidad bacteriana asociada con una erupción de la enfermedad.23 Es interesante que el mismo equipo examinó la microbiota cutánea de pacientes con estados de inmunodeficiencia monogénica que se asocian con rash eczematoso, incluyendo déficit de  STAT3, hiper IgE y síndrome de Wiskott-Aldrich.

Los marcadores de la gravedad del eccema se correlacionaron positivamente con una mayor prevalencia de S. aureus y Corynebacterium y también hubo una mayor diversidad de hongos oportunistas y menos especificidad anatómica en el contexto de la inmunodeficiencia. Sin embargo, ninguno de estos estudios ha podido comparar la microbiota de la piel de los sujetos con las muestras recuperadas antes del inicio del eccema, haciendo imposible examinar la secuencia de eventos entre los cambios en la microbiota de la piel y el inicio del eczema.

► ¿SE PUEDE ENLAZAR TANTO EL INTESTINO Y LA DISBIOSIS DE LA PIEL CON EL DESARROLLO DEL ECZEMA?

Las perturbaciones de la piel y la microbiota gastrointestinal se han asociado con eczema. Los autores se plantean la hipótesis que si la interacción entre estos ambientes puede predisponer al desarrollo o persistencia del eccema. La visión general demuestra que la diversidad de la microbiota intestinal reducida durante la infancia temprana se asocia más consistentemente con el desarrollo posterior de eczema y enfermedad alérgica.

La disbiosis intestinal puede facilitar el proceso de sensibilización atópica

Por el contrario, ensayos microbianos amplios como la pirosecuencia han demostrado disbiosis de la microbiota de la piel sólo entre los pacientes con eczema establecido hasta el momento. Sin embargo, es probable que la interacción entre las propiedades físicas de la barrera cutánea local y su microbiota ocupante pueda aumentar el riesgo de desarrollar eczema y, a su vez, promover mecanismos cutáneos de sensibilización atópica.

La evidencia sugiere que el microbioma intestinal tiene un papel en la promoción de una mayor tolerancia a la dieta y alergenos ambientales, y tal vez disbiosis y alteración de la diversidad de la microbiota intestinal durante la infancia está relacionada con la tolerancia al alérgeno fallido. La disbiosis intestinal puede facilitar el proceso de sensibilización atópica, ya sea impulsada por la sensibilización a través de la piel, las vías respiratorias o en cualquier otra parte. Este “doble golpe” de la microbiota inflamatoria de la piel con una tolerancia alérgica debilitada por disbiosis intestinal puede aumentar significativamente el riesgo de desarrollar eczema, sensibilización y enfermedad alérgica resultante durante la niñez, tal como se apoya en las pruebas expuestas en esta revisión.

► DESAFÍOS PARA INSPIRAR UN NUEVO DESARROLLO

La literatura actual es escasa y está obstaculizada por la diversidad metodológica y no ha tenido en cuenta importantes factores de confusión, como la dieta infantil, prácticas de higiene y prescripción de antibióticos.

Los estudios descritos aquí suelen ser observacionales y oportunistas. Las cortes de nacimiento a menudo tienden a seleccionar a los niños “más atópicos” como casos a través de la combinación de eccema, sensibilización y alergia clínica probada con la esperanza de encontrar mayores diferencias microbióticas en comparación con grupos sanos. La selección oportunista de participantes basada en la clínica resultará en un mayor sesgo.

Para identificar los cambios microbiológicos asociados con la aparición de eccema, se necesitan cortes de nacimiento bien fenotipadas con seguimiento a largo plazo. En lugar de centrarse en un solo compartimento del cuerpo, será importante estudiar la piel, el intestino y quizás incluso la cavidad oral y el tracto respiratorio juntos para permitir una comprensión más holística de cómo el microbioma del cuerpo interactúa con el sistema inmunológico y cómo influye en el Desarrollo e historia natural de eccema y alergia alimentaria.

► Comentario

El eczema o dermatitis atópica afecta a un número considerable de pacientes pediátricos, suele surgir en la infancia temprana y aumenta el riesgo de desarrollar más tarde sensibilización, alergia alimentaria y asma. Se ha demostrado un patrón de herencia semi dominante para el eczema. Los cambios en la diversidad de la microbiota cutánea pueden jugar un papel relevante. Staphylococcus Aureus es frecuentemente encontrado en la piel de los pacientes con eczema, pero sigue siendo incierto si la disbiosis bacteriana sobre la piel juega un papel causal en el desarrollo del eccema y los brotes de la enfermedad.

La diversidad de la microbiota intestinal reducida durante la primera infancia se asocia claramente con el desarrollo posterior de eczema y enfermedad alérgica. La evidencia sugiere que el microbioma intestinal tiene un papel en la promoción de una mayor tolerancia a la dieta y alergenos ambientales, y tal vez la disbiosis y la alteración de la diversidad de la microbiota intestinal durante la infancia están relacionadas con la tolerancia al alérgeno fallido. Serán necesarios estudios poblacionales exhaustivos que disminuyan el sesgo y permitan una aproximación más clara sobre las hipótesis planteadas.

 

SIBO. Sobrecrecimiento Bacteriano del Intestino Delgado

¿Qué es el SIBO? Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado

Un trastorno frecuente y poco diagnosticado

Conceptos actuales sobre los factores de riesgo predisponentes, manifestaciones clínicas, opciones diagnósticas y terapéuticas en atención primaria

 

Autor: Edward J. Krajicek, Stephanie L. Hansel. Small Intestinal Bacterial Overgrowth https://ce.mayo.edu/content/mayo-clinic-proceedings-small-intestinal-bacterial-overgrowth-primary-care-review-december-1. http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90391&uid=609377&fuente=inews

► Antecedentes

En atención primaria es extremadamente común la consulta por síntomas gastrointestinales (GI), lo que destaca la importancia de conocer la presentación, etiología y manejo de los síndromes GI comunes. Uno de ellos es el sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (conocido como SIBO por sus siglas en inglés), el cual es un diagnóstico frecuente en el ámbito de la atención primaria y la gastroenterología. A menudo, el síndrome de disbiosis identificad9 como SIBO, pero a veces se lo denomina síndrome del asa ciega o del asa estancada. Este síndrome fue descrito por primera vez por Faber en 1897, como un caso de “síndrome del asa ciega “en un paciente con estrecheces Intestinales.

Aunque la prevalencia del SIBO es difícil de determinar, se estima que en los Individuos sanos se halla entre el 0% y el 15,6%, con mayores porcentajes a mayor edad y presencia de comorbilidades médicas. El SIBO suele ser considerado en el diagnóstico diferencial debido a su presentación inespecífica. Hasta ahora, ha sido difícil establecer un consenso sobre la definición exacta del SIBO, el cual puede ser ampliamente definido como el exceso de bacterias en el intestino delgado. Actualmente, la definición más aceptada se basa en el número de bacterias en el intestino delgado (105 UFC/ml, aunque algunos se inclinan por un umbral de 103 UFC/ml). En la actualidad están en revisión las implicancias clínicas, e incluso los propios criterios diagnósticos.

El SIBO es un síndrome de proliferación patológica de bacterias de tipo colónico en el intestino delgado

► Etiología

Como sucede con muchas enfermedades, no parece haber una etiología subyacente única del SIBO. Las anormalidades en la anatomía, la motilidad, el pH y la Inmunidad contribuyen al desarrollo de la disbiosis, lo que permite la proliferación de bacterias coliformes o la penetración de las bacterias de tipo oral. Esta disbiosis se caracteriza por la presencia de bacterias de tipo colónico que fermentan los carbohidratos, lo que lleva a la producción de gas. Los factores de riesgo anatómicos pueden ser intrínsecos, traumáticos o iatrogénicos.

Los factores de riesgo anatómicos intrínsecos del intestino delgado incluyen la obstrucción, los divertículos y las fístulas. Los individuos con antecedente de intervención quirúrgica abdominal pueden estar en mayor riesgo debido a la alteración intencional de la anatomía existente (por ej., anastomosis Roux-en-Y) o a las complicaciones postoperatorias, como las estenosis y las adherencias. Estas alteraciones anatómicas pueden provocar dismotilidad, que puede aumentar independientemente el riesgo de SIBO.

Se puede observar dismotilidad primaria pero mucho más común es la dismotilidad secundaria, que puede ser la consecuencia de una enfermedad sistémica, irradiación o la administración de medicamentos. Las enfermedades sistémicas subyacentes que alteran la motilidad y se asocian con SIBO son la enfermedad de Parkinson, la esclerosis sistémica, el hipotiroidismo y la diabetes mellitus.

El aumento de la incidencia de SIBO con la edad se debe probablemente a alteraciones de la motilidad. Como siempre, los medicamentos tienen una participación importante y los narcóticos son muy dañinos por sus efectos sobre la motilidad gastrointestinal. Otra clase de medicamentos que han sido implicados son los inhibidores de la bomba de protones, por su efecto sobre el pH de la barrera gástrica entre los tramos GI superior e inferior.

En este punto ha habido cierta controversia en cuanto a su contribución, pero la evidencia reciente indica que existe una fuerte asociación. También se sabe que la hipoclorhidria aumenta con la edad, lo que junto con la alteración de la motilidad y la inevitable polifarmacia ayuda a explicar el mayor riesgo de SIBO con el envejecimiento. Aparte de estos factores de riesgo clásicos, los estudios han demostrado una mayor prevalencia de SIBO en pacientes con cirrosis, enfermedad celíaca, obesidad mórbida, pancreatitis y, de manera algo polémica, el síndrome del intestino irritable (SII). Esta controversia del SII tiene consecuencias en atención primaria porque los trastornos GI funcionales son bastante comunes.

► Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Distensión, flatulencia, dolor abdominal y diarrea

A menudo, el SIBO interviene en el diagnóstico diferencial debido a la variedad de personas en riesgo y a su presentación es inespecífica. La presentación clásica del SIBO es la esteatorrea, la distensión abdominal y la pérdida de peso, pero esta presentación es poco frecuente. Más comúnmente, los pacientes informan distensión, flatulencia, dolor abdominal y diarrea.

En los casos más graves, los pacientes pueden experimentar malabsorción que conduce a la pérdida de peso y la malnutrición. Los pacientes con síntomas graves están en riesgo de diversas deficiencias, especialmente de las vitaminas A, D, E, B12 y hierro. Estas deficiencias, a su vez, pueden provocar anemia microcítica, polineuropatía y enfermedad ósea metabólica. Los autores señalan que habitualmente la vitamina K no se ve afectada porque es un subproducto del metabolismo bacteriano. La presentación inespecífica propone un diagnóstico diferencial amplio y hace difícil el diagnóstico clínico, con un alto grado de confianza pretest. De hecho, los estudios recientes han mostrado una prevalencia similar de síntomas en aquellos con pruebas diagnósticas positivo vs. negativas.

Por lo tanto, las pruebas clínicas son esenciales para el diagnóstico de SIBO. Se han estudiado varias opciones de pruebas, como los ensayos terapéuticos con antibióticos, la aspiración y del intestino delgado y el cultivo y, la prueba del aliento, las  cuales tienen fortalezas y debilidades.

Un método utilizado con frecuencia es el ensayo terapéutico con antibióticos debido al potencial diagnóstico y terapéutico que poseen. Sin embargo, aun si los pacientes no responden, el diagnóstico no puede ser descartado. La indicación de antibióticos para pacientes con síntomas comunes inespecíficos asociados al SIBO no está exento de riesgos, incluidas la posibilidad relativa del riesgo de efectos adversos no deseados, resistencia a los antibióticos y colitis por Clostridium difficile. Otra preocupación de dicho tratamiento es que no hay criterios establecidos para definir una respuesta al tratamiento.

Este problema es especialmente válido en los pacientes con comorbilidades que potencialmente contribuyen a los síntomas, como el SII. Estos pacientes pueden mejorar los síntomas, pero probablemente se debe más al efecto sobre el colon que sobre la fermentación en el intestino delgado. Esto puede conducir al uso de regímenes recurrentes de antibióticos y al riesgo de la aparición de efectos adversos de los antibióticos. Por último, los pacientes con factores de riesgo de SIBO y síntomas compatibles pueden ser candidatos apropiados para el tratamiento antibiótico empírico, siempre y cuando los prestadores lo comuniquen claramente a sus pacientes.

Factores de riesgo para el desarrollo de sobrecrecimiento bacteriano de intestino delgado
Categoría Etiologías
Anatómica

 

 Obstrucción anatómica del intestino    delgado
D Adherencias
D Divertículos del intestino delgado
Fístula
D Alteración anatómica posquirúrgica
Dismotilidad  Dismotilidad primaria (por ej.,  gastroparesia)
Enfermedad de Parkinson
Escleroderma
Hipotiroidismo
Diabetes mellitus
Gastroparesia
Medicamentos narcóticos
Alteraciones del pH  Aclorhidria
Inhibidores de la bomba de protones
Edad avanzada
Inmunológica  Deficiencia de IgA
Variable combinada
inmunodeficiencia
Virus de la inmunodeficiencia humana
Miscelánea  Cirrosis
Obesidad mórbida
Pancreatitis
Síndrome del intestino irritable

La prueba del aliento es el método para el diagnóstico de SIBO más ampliamente disponible y menos costoso. Las pruebas de respiración detectan la presencia de metano e hidrógeno, los cuales no se producen en el organismo de los seres humanos. El metabolismo de los carbohidratos en el intestino delgado, en presencia de bacterias colónicas, conduce a cambios en las concentraciones de hidrógeno y metano. Las soluciones de lactulosa y glucosa se utilizan como sustrato de los hidratos de carbono. Antes de la prueba, los pacientes deben estar libres de antibióticos 2 semanas, evitar los alimentos ricos en fibra (verduras y panes) el día anterior y estar en ayunas desde 12 horas antes de la administración del sustrato.

Los resultados de las pruebas pueden ser variables debido a diversos factores del huésped, tales como los tipos y proporciones de las bacterias colonizadoras, los carbohidratos residuales, la capacidad de absorción intestinal e, incluso, la edad y el sexo del paciente. Aunque la prueba del aliento brinda un umbral de diagnóstico objetivo, no hay consenso respecto de su interpretación.

Los estudios que buscan validar la prueba del aliento han calculado una sensibilidad y especificidad del 31% al 77% y, del 44% al 100%, respectivamente, lo que origina tasas positivas falsas elevadas. Estos factores han dado lugar a controversias sobre la utilidad diagnóstica de la prueba del aliento en el SIBO. La prueba de la glucosa en el aliento fue refrendada por la Rome Consensus Conference in 2009 como una prueba optativa útil cuando existe la sospecha de SIBO, pero la evidencia más reciente está en contra de la prueba del aliento como herramienta de diagnóstico.

Aunque no hay un estándar de oro acordado para la prueba, la prueba más ampliamente aceptada es la aspiración del intestino delgado y el cultivo del contenido yeyunal. Sin embargo, en la práctica, la mayoría de los aspirados se obtiene del duodeno durante la endoscopia superior. La definición de SIBO más ampliamente aceptada en la actualidad se b asa en la cuantificación del crecimiento bacteriano en el aspirado del intestino delgado.

Por lo tanto, la prueba definitiva es la aspiración y el cultivo. No obstante, incluso esta prueba tiene sus limitaciones, aparte de los obstáculos evidentes provenientes de la invasividad de la endoscopia, el consumo de tiempo para su ejecución, la necesidad de sedación y el costo. La capacidad de diagnóstico de la prueba está limitada por un consenso sobre qué define el diagnóstico de SIBO. La mayoría de los gastroenterólogos acepta un umbral de crecimiento bacteriano >105 UFC/ml, pero algunos prefieren 103UFC/ml. Por otra parte, la prueba tiene limitaciones como la contaminación por bacterias esofágicas y orales, dando lugar a resultados positivos falsos, y la imposibilidad de alcanzar el intestino delgado distal, lo que conduce a resultados negativos falsos.

Resumen del enfoque para el diagnóstico y tratamiento del sobrecrecimiento de bacterias intestinales
Categorías Curso de acción
Factores del paciente  1. Evaluar los signos y síntomas compatibles con SIBO
Diarrea
Distensión
Malestar abdominal
Meteorismo
Pérdida de peso

 2. Evaluar los factores de riesgo

 3. Si los signos y síntomas están presentes en pacientes  con factores de riesgo, considerar la evaluación diagnóstica

– Ninguno/pocos factores de riesgo, síntomas benignos:  considerar otra etiología (por ej., enfermedad celiaca,  síndromes gastrointestinales funcionales) antes de la prueba  para SIBO

Diagnóstico y pruebas   1. No hay pruebas disponibles: considerar tratamiento antibiótico empírico

 2 .Examen del aliento disponible: considerar para el diagnóstico por primera vez

 3.Endoscopia superior indicada para descartar otra etiología: aspiración duodenal

Tratamiento  1. Eliminar los factores de riesgo

 2. Tratamiento de primera línea: ciprofloxacina 250 mg, 2 veces/día, durante 7 días
– Opciones terapéuticas de segunda línea: doxiciclina, amoxicilina, metronidazol y rifaximina

 3. Síntomas recurrentes (<3 ocurrencias/año): repetir el mismo curso antibiótico

 4. Síntomas recurrentes (>3 ocurrencias/año) con alta certeza diagnóstica: rotar antibióticos cada 1-2 meses

 

Las pruebas antes mencionadas también tienen limitaciones importantes, lo que origina la necesidad de mejores pruebas diagnósticas. Esto es de gran importancia en los pacientes con SII y otros síndromes GI funcionales. Como se señaló antes, la terapia empírica es una opción terapéutica menos deseable pero la prueba no invasiva es de poca o ninguna utilidad en estos pacientes. La repetición de las pruebas invasivas lleva consigo el problema tanto del gasto como de la seguridad, limitando aún más las opciones. La investigación en curso es prometedora en cuanto a las técnicas para mejorar la especificidad de las pruebas del aliento, lo que puede ser útil en esta población de pacientes.

► Manejo

Él manejo del SIBO, al igual que el diagnóstico, puede ser difícil. Los antibióticos son el sello distintivo porque se trata de un síndrome de crecimiento bacteriano patológico. En un metaanálisis reciente se demostró que la terapia antibiótica es superior al uso de placebo en la resolución del síndrome, medido por la normalización de la prueba del aliento. Se han utilizado variados antibióticos, siendo los más comunes la ciprofloxacina, el metronidazol, la neomicina, la rifaximina y la tetraciclina.

En el metaanálisis mencionado, la tasa global de normalización de la prueba del aliento con la terapia antibiótica fue del 50% comparada con el 10% para el placebo. El antibiótico más estudiado es la rifaximina, que en el metaanálisis tuvo una eficacia similar a la de la ciprofloxacina y el metronidazol. La rifaximina puede ser preferible debido a su falta de biodisponibilidad sistémica intrínseca, pero su costo puede ser una limitación. Los regímenes comúnmente utilizados son: 250 mg de ciprofloxacina oral, 2 veces/día durante 7 días; 250 mg de metronidazol p oral, 2 veces/día durante 7 días.

En los pacientes que tienen contraindicaciones para recibir antibióticos o que prefieren evitarlos, hay otras opciones limitadas. Una opción es ensayar una dieta elemental, que incluye nutrientes que se absorben en el intestino delgado proximal. Se ha demostrado que este tipo de dieta normaliza la prueba del aliento y mejora los síntomas en una gran proporción de pacientes. Sin embargo, el uso generalizado de las dietas elementales es poco probable dado su carácter restrictivo. Muchos han defendido a los probióticos para el tratamiento de múltiples condiciones GI, pero la evidencia de los probióticos como tratamiento para el SIBO no es concluyente, y en el mejor de los casos son de poca utilidad terapéutica. También se han evaluado los regímenes herbarios y homeopáticos, pero falta evidencia que apoye un régimen específico.

Por último, el SIBO suele ser una condición con recaídas dado que es un proceso secundario. Como se discutió anteriormente en este documento, existe una variedad de factores que favorecen el desarrollo del SIBO. Es preferible modificar estos factores (por ej., eliminar las adherencias intraabdominales), pero con frecuencia es imposible. Las infecciones recurrentes pueden ser tratadas con la repetición de cursos de antibióticos o con regímenes alternativos de antibióticos. Los estudios que evaluaron procinéticos reportan resultados prometedores para prevenir la recurrencia, pero se necesitan más datos para determinar su potencial para ser usado más ampliamente.

► Conclusión

El SIBO es un síndrome de proliferación patológica de bacterias de tipo colónico en el intestino delgado, generalmente observado en personas predispuestas. Esto puede provocar síntomas GI inespecíficos. Principalmente, los pacientes solicitan atención médica en atención primaria. Existe falta de acuerdo en los enfoques diagnósticos y terapéuticos, pero hay opciones potenciales como el tratamiento empírico y las pruebas del aliento. En ámbitos más amplios de atención de la salud se puede disponer de la aspiración del intestino delgado como prueba definitiva, pero tiene mayor costo y riesgo. Independientemente del enfoque diagnóstico, se puede discernir sobre el uso de la terapia antibiótica junto con la eliminación o modificación de los factores de riesgo.Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

Trabajo por Turnos y problemas de Salud Asociados

Trabajo por turnos y problemas de salud

Consecuencias para la salud del trabajo por turnos y el sueño insuficiente

Son necesarias más investigaciones para determinar si el sueño insuficiente es causa de los efectos adversos para la salud asociados con el trabajo por turnos

Autor: Kecklund G, Axelsson J BMJ 2016; 355: i5210 Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90053&uid=609377&fuente=inews

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Resumen
Esta revisión se basa sobre 38 metaanálisis y 24 revisiones sistemáticas, más otras revisiones narrativas y artículos empleados para resumir los posibles mecanismos de generación de accidentes y problemas de salud debidos al trabajo por turnos.

El efecto del trabajo por turnos sobre el sueño es principalmente el sueño insuficiente relacionado con los turnos nocturnos y los de la mañana tempranos. También hay relación entre trabajo por turnos y accidentes, diabetes tipo 2, aumento de peso, enfermedad coronaria, ACV y cáncer, aunque los estudios originales mostraron resultados contradictorios.

Según estudios complementarios, el trabajo por turnos, así como el sueño insuficiente,  aumentan el estrés cardiometabólico y las deficiencias cognitivas.

Son necesarias más investigaciones para determinar si el sueño insuficiente es causa de los efectos adversos para la salud asociados con el trabajo por turnos.

INTRODUCCIÓN

La definición de trabajo por turnos abarca los horarios laborales fuera de las horas diurnas convencionales e incluye el trabajo fijo por la mañana temprano, por la tarde y por la noche, así como el trabajo rotativo en tres turnos. El término trabajo rotativo en tres turnos significa que los empleados rotan (alternan) regularmente entre el turno mañana, el turno tarde y el turno noche. Alrededor del 29% de los trabajadores de los EEUU tienen horarios laborales fuera del día laboral normal de 06-18 hs,1 y muchos de ellos desempeñan trabajo nocturno 2.

El trabajo por turnos perturba el ciclo normal de sueño-vigilia y genera sueño insuficiente y fatiga excesiva.3 4 La evidencia sugirió que el trabajo por turnos también puede afectar a largo plazo la salud y la seguridad. Varios estudios informan riesgo alto de cáncer de mama y enfermedad coronaria.5 La evidencia es contradictoria y se acepta que el trabajo por turnos no es un factor causal categórico de enfermedad crónica, si bien no se conocen bien los mecanismos por los que el mismo podría producir problemas de salud crónicos.

Existe sólido apoyo para pensar que el sueño insuficiente causa cambios inmunológicos y metabólicos adversos, 7 deficiencia cognitiva,8 9 y mayor riesgo de enfermedades crónicas.10 11 Por eso, el poco tiempo de sueño o la mala calidad del mismo (es decir síntomas relacionados con el insomnio) podrían intervenir en la relación entre el trabajo por turnos y los efectos adversos sobre la salud.

Esta revisión se basa sobre 38 metaanálisis y 24 revisiones sistemáticas, con otras revisiones narrativas y artículos empleados para esbozar los posibles mecanismos de los accidentes y la mala salud que puede causar el trabajo por turnos. Su objetivo es evaluar críticamente la evidencia de vínculos entre trabajo por turnos, problemas de salud crónicos y accidentes laborales. Es esencial saber si el tiempo de sueño insuficiente puede causar efectos adversos sobre la salud de los trabajadores por turnos.

El trabajo nocturno y el de la mañana temprano se asocian con menos horas de sueño

 Trabajo por turnos y sueño

Una revisión sistemática y metaanálisis resumió el efecto del trabajo por turnos sobre la calidad del sueño en estudios epidemiológicos.12 Sobre la base de siete estudios prospectivos, la revisión mostró una tendencia hacia mayor riesgo de esos trabajadores de sufrir perturbaciones crónicas del sueño, como síntomas de insomnio.12 sin embargo, una revisión sistemática sobre el sueño en trabajadores por turnos en la industria petrolera en alta mar halló que los trabajadores por turnos referían más problemas del sueño que los trabajadores diurnos.13

Revisiones narrativas indican un fuerte efecto circadiano sobre la calidad subjetiva del sueño.14 Los episodios de sueño que terminan cerca de la fase del ritmo circadiano de rendimiento mínimo (es decir, antes de los turnos que comienzan a la mañana temprano) a menudo se perciben como no reparadores y el despertar es difícil.14 El sueño diurno tras un turno nocturno, habitualmente tiene un tiempo de conciliación corto y relativamente pocos despertares, pero suele terminar prematuramente tras cuatro a seis horas.15

Un metaanálisis basado sobre la duración subjetiva del sueño mostró que el sueño diurno tras el trabajo nocturno era el más corto (media 5 hs 51 min), mientras que el sueño más largo era tras los turnos de tarde (8 h 2 min).16 El sueño antes de los turnos matinales (6 hs 37 min) también es limitado, especialmente cuando comienzan muy temprano (antes de las 0600)15 o son precedidos por un turno de tarde.17 Una revisión sistemática llegó a la conclusión de que el tiempo de recuperación breve (<11 h) entre los turnos acorta drásticamente la duración del sueño.17

Otra característica de los turnos rotatorios que influye sobre la duración del sueño es la velocidad de rotación. La rotación de turnos lenta (cuatro a siete turnos consecutivos del mismo tipo) logró una duración del sueño levemente mayor (6 hs 56 min) que los turnos de rotación rápida (de uno a tres turnos similares seguidos: 6 hs 31 min). No se hallaron estudios sobre el sueño en los días libres, pero estudios de observación sugieren que el sueño se prolonga durante más de 8 hs en el primer día libres tras un tiempo con distintos turnos de trabajo.18

La mayoría de los estudios sobre el sueño y el trabajo por turnos se centran sobre los efectos agudos, relacionados con el turno, sobre la duración del sueño. No se sabe bien cuánto pueden los trabajadores dormir y recuperarse entre los turnos laborales. Una revisión narrativa estimó que la diferencia en la duración del sueño para quienes siempre trabajan de día (media 7 hs 37 min) y los trabajadores por turnos (7 hs 23 min a 7 hs 37 min) fue pequeña cuando se considera el sueño durante todo el ciclo de un turno.19

La duración más prolongada del sueño durante todo un ciclo de turnos fue para los que trabajaban permanentemente por la tarde (7 h 57 min). Así, la evidencia confirma la pérdida aguda de tiempo de sueño, pero no la pérdida crónica, entre los trabajadores por turnos. Aún así es posible que los turnos rotatorios con pocos días libres, el tiempo de descanso limitado entre los turnos o la baja frecuencia de turnos por la tarde, se pueda relacionar con pérdida crónica del sueño.

Los informes subjetivos a menudo sobrestiman la duración del sueño y las evaluaciones objetivas con polisomnografía en los trabajadores por turnos son escasas. Varias revisiones llegaron a la conclusión de que los períodos de sueño diurno registrados por la polisomnografía (tras turnos nocturnos) eran de sólo alrededor de 5,0-5,5 hs y los períodos de sueño antes de los turnos de la mañana temprano eran de 5,5-6,0 hs.14 20 Es de observar que la duración del sueño reducida para estos dos períodos de sueño implicó menos sueño de etapa 2 y de movimiento rápido de los ojos, mientras que el sueño de ondas lentas no se afectó.14 Parece haber supresión del sueño de ondas lentas sólo cuando se anticipan despertares tempranos, como el caso de las guardias o antes de los turnos de la mañana temprano.15‑22

Los problemas del sueño referidos por los trabajadores por turnos habitualmente se relacionan con somnolencia excesiva durante los períodos de trabajo nocturno o en la mañana temprano cuando el tiempo de recuperación entre los turnos es escaso.4 Cuando los problemas de sueño/vigilia relacionados con los horarios de trabajo se vuelven crónicos (duran un mínimo de tres meses), el trabajador cumple con los criterios para el “trastorno del sueño por el trabajo por turnos” (TSTT), que es un trastorno del ritmo circadiano según la clasificación internacional de los trastornos del sueño.23

Se estima que la prevalencia del TSTT es del 10-23% en los trabajadores por turnos rotativos y en los del turno noche.4 Un estudio longitudinal en enfermeras halló que los casos nuevos de TSSTeran más frecuentes en los que tenían más turnos nocturnos.24 Los estudios transversales muestran que los trabajadores con TSTT refieren más problemas de salud y accidentes relacionados con la somnolencia, aunque estos estudios no permiten conclusiones sobre una relación causa-efecto.4

En resumen, las mediciones sobre el sueño, tanto subjetivas como objetivas, indican que el trabajo nocturno y el de la mañana temprano se asocian con menos horas de sueño y que alrededor del 20-30% de los trabajadores por turnos refieren sueño insuficiente y somnolencia excesiva relacionados con el trabajo nocturno y por la mañana temprano.

 Trabajo por turnos, sueño insuficiente, enfermedad crónica y accidentes laborales

Esta sección resume los conocimientos acerca de cómo el trabajo por turnos afecta la salud y la seguridad.

♦ Enfermedad cardiovascular

La mayor revisión sistemática y metaanálisis comprendió 34 estudios de observación que examinaron la asociación entre trabajo por turnos y enfermedad coronaria, en más de dos millones de personas y llegaron a la conclusión de que el trabajo por turnos se asoció con infarto del miocardio y accidente cerebrovascular (ACV) isquémico.25 Los mayores riesgos se relacionaron con los turnos nocturnos.25

Sin embargo, una revisión sistemática anterior determinó que la evidencia era limitada para la existencia de una relación causal entre trabajo por turnos y enfermedad cardíaca.26 A pesar que la mayoría de los estudios (n=14) muestran que existe una asociación entre trabajo por turnos y enfermedad coronaria, no fue posible descartar sesgos relacionados con problemas metodológicos.

♦ Trastornos metabólicos

Dos revisiones sistemáticas llegaron a la conclusión de que el trabajo por turnos aumenta el riesgo de sobrepeso u obesidad.27 28 Metaanálisis y revisiones sistemáticas publicadas en los últimos tres años también llegaron a la conclusión de que el trabajo por turnos aumenta el riesgo de contraer diabetes tipo 2. El primer metaanálisis, de 12 estudios de cohortes con 226652 participantes halló un cociente de probabilidades conjunto de 1,12 (intervalo de confianza del 95% 1,06-1,19).29 Un segundo metaanálisis basado sobre 10 estudios de cohortes halló un cociente de probabilidades de 1,15 (1,08 – 1,22) tras ajustar para varios factores de confusión.30

♦ Cáncer de mama

En 2007 la International Agency for Research on Cancer (IARC) determinó que el trabajo por turnos con trabajo nocturno y desorganización circadiana probablemente aumenta el riesgo de cáncer de mama.32 Posteriormente se publicaron varias revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre el tema. Tres revisiones llegaron a la conclusión de que la evidencia de asociación entre el trabajo nocturno y el cáncer de mama era insuficiente o limitada,33‑35mientras que cuatro mostraron que la exposición muy prolongada al trabajo nocturno (>20 años) se asociaba con alto riesgo de cáncer de mama.36‑39

Las revisiones sistemáticas que no hallaron apoyo suficiente para la asociación entre trabajo nocturno y cáncer de mama destacaron debilidades metodológicas y por consiguiente existe el riesgo de que los resultados se puedan explicar por sesgo, azar o factores de confusión.33

♦ Otros trastornos

Se hallaron dos revisiones sobre el trabajo por turnos nocturno y el cáncer de próstata. Una revisión sistemática de 2012 identificó cuatro estudios con resultados variados.41 Un metanálisis publicado en 2015 basado sobre ocho estudios indicó un aumento significativo del riesgo de cáncer de próstata.42 El riesgo relativo fue 1,24 (IC del 95% 1,05 – 1,46), con un 2,8% de aumento del riesgo por cada cinco años de duración del trabajo en el turno noche. Un metanálisis reciente también mostró aumento del riesgo de cáncer colorrectal con el trabajo en el turno noche.43.

♦ Mortalidad

Algunos de los metanálisis recientes sobre el trabajo por turnos y las enfermedades crónicas calcularon los índices de riesgo conjuntos para la mortalidad. Uno no encontró asociación significativa con la mortalidad cardiovascular,. 25 otro mostró un riesgo pequeño significativamente aumentado para la muerte cardiovascular, mientras que el índice de riesgo conjunto fue no significativo para la muerte relacionada con el cáncer y para la muerte por todas las causas.39

♦ Accidentes laborales

Se hallaron dos revisiones sistemáticas sobre accidentes laborales y trabajo por turnos. Los riesgos relativos estaban significativamente aumentados en todos los estudios (1,21 – 1,36), sin diferencia entre el trabajo por turnos rotativos y el trabajo nocturno permanente. Una revisión sistemática del trabajo nocturno y el trabajo por turnos en la industria petrolera en alta mar mostró resultados variados para los accidentes.13 Si bien la búsqueda bibliográfica no halló una revisión sistemática o un metanálisis sobre accidentes durante el traslado al trabajo y el trabajo nocturno, algunos estudios muestran aumento del riesgo para accidentes automovilísticos tras los turnos nocturnos.45 46

♦ Efectos del sueño insuficiente

Se define al sueño insuficiente como cuatro a siete horas de sueño por noche. El sueño insuficiente aumentó el riesgo de enfermedad coronaria, 47 48 ACV,49 50 diabetes tipo 2,30 51 obesidad/aumento de peso,52 53 y accidentes laborales.54 También se asoció con gran riesgo de depresión y mortalidad.55‑57 Por otra parte, una revisión sistemática no halló asociación entre el sueño insuficiente y el aumento de peso,58 y dos metanálisis no hallaron aumento del riesgo de cáncer de mama.38 59

♦ Efectos en la calidad del sueño

Se halló una significativa asociación entre la mala calidad del sueño y lesiones laborales,54 60 enfermedad coronaria,61 diabetes tipo 2,30 51 depresión,62 y hasta cierto grado con mortalidad por todas las causas, así como con mortalidad por enfermedad coronaria.63Algunos metanálisis examinaron síntomas específicos de insomnio y hallaron que las dificultades para dormirse se asociaron con diabetes tipo 2, mortalidad por todas las causas y mortalidad por enfermedad coronaria.51 63

Síntomas como la dificultad para continuar durmiendo y el despertar en la madrugada muestran resultados contradictorios, aunque una revisión sistemática informó gran riesgo de diabetes tipo 2 con las dificultades para mantener el sueño. 51 El sueño no reparador también se asoció con un 17% de aumento de la mortalidad por todas las causas.63

En resumen, existe evidencia moderada, pero no concluyente, sobre el vínculo entre trabajo por turnos y consecuencias adversas para la salud en lo que se refiere a enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, cáncer y accidentes laborales. Los resultados también sugieren que los horarios con trabajo nocturno pueden inducir mayores riesgos que los turnos de la mañana y la tarde. Datos similares, relacionados con enfermedades cardiometabólicas y accidentes, se observaron con el sueño insuficiente y el sueño de mala calidad.

♦ Mecanismos que vinculan el trabajo por turnos con resultados adversos para la salud

Es importante conocer mejor los mecanismos que vinculan el trabajo por turnos con resultados adversos para la salud, a fin de modo de poder dar prioridad a la planificación de los horarios, la legislación sobre las horas de trabajo, la pesquisa de biomarcadores y trastornos y las medidas para contrarrestarlos.

Los mecanismos propuestos por varias revisiones recientes 6‑67 son:

  • Mecanismos conductuales, tales como alteración de los hábitos alimentarios, estrés psicosocial relacionado con el equilibrio entre el trabajo y la vida privada.
  • Mecanismos fisiológicos, como el estrés cardiometabólico.

Un aspecto esencial que no siempre se tiene en cuenta es poder saber por qué algunas personas son más resilientes y toleran bien el trabajo por turnos, mientras que otras no.

♦ Mecanismos conductuales

Se cree que el trabajo por turnos altera varias costumbres, entre ellas la exposición a la luz, los hábitos alimentarios, los hábitos de sueño, la actividad física, el tabaquismo y el consumo de alcohol, pero pocas revisiones y metanálisis se ocuparon del tema. Aquellos que trabajan de noche están expuestos a más luz durante la noche y menos luz durante el día, que es cuando duermen. Esto presuntamente disminuiría las concentraciones de melatonina, lo cual aún no está comprobado.69

Dormir durante el día, por lo menos si se duerme en la oscuridad, puede cambiar la fase circadiana.70 Una revisión narrativa reciente informó que el trabajo por turnos se relacionaba con alimentación irregular, alimentación en la fase circadiana inapropiada y peor calidad de los alimentos.71 Aunque el consumo calórico total en el trabajo por turnos parece ser similar o levemente aumentado durante los turnos nocturnos, la evidencia indica que se consumen más hidratos de carbono y menos frutas.71 Parece ser que los trabajadores nocturnos comen varias colaciones pequeñas durante su vigilia, en fases circadianas que no son óptimas para las respuestas postprandiales (es decir, relacionadas con intolerancia a la glucosa y peores perfiles lipídicos en sangre).72

Un metanálisis reciente determinó que trabajar más de 48 horas semanales se vincula prospectivamente con mayor consumo de alcohol en relación con la semana laboral estándar de 35-40 horas.73 Existen algunas indicaciones de que los trabajadores por turnos refieren más tabaquismo 6,74 y realizan menos actividad física.75

♦ Estrés psicosocial

Los problemas con el trabajo por turnos también pueden provenir de la desorganización de los ritmos sociales.77 Trabajar en horarios y días que no encajan bien con los compromisos sociales y familiares del trabajador puede producir conflictos que conduzcan al desequilibrio entre el trabajo y la vida personal. Una revisión sistemática mostró estos efectos, que a su vez se asocian con mala salud subjetiva.77

El estrés laboral psicosocial también se relaciona con enfermedades crónicas, como la enfermedad coronaria.78 El trabajo por turnos se asoció asimismo con la clase socioeconómica baja.74 80 Por consiguiente, en los riesgos para la salud asociados con el trabajo por turnos puede en parte participar un gran estrés psicosocial, tanto laboral como de la vida privada.

♦ Mecanismos fisiológicos

Se postula que varios mecanismos fisiológicos asocian el trabajo por turnos con accidentes y mala salud. Los más reconocidos se mencionan a continuación.

 Desorganización circadiana

La mayoría de las hormonas reguladoras tienen fuertes vínculos con los ritmos diurnos. Algunas son mayormente reguladas por el sueño (testosterona, hormona de crecimiento y prolactina), mientras que otras están principalmente bajo influencia circadiana (cortisol y melatonina) o son afectadas por el consumo de alimentos y el ayuno (insulina).81 82Algunas hormonas también están influidas directamente por la luz (melatonina) y otras están coordinadas por el sueño y por el sistema circadiano (tirotropina y en cierto grado cortisol). Estudios experimentales muestran claramente que el horario alterado del sueño, de la alimentación y de la exposición a la luz, típico de los trabajadores por turnos produce una desorganización circadiana aguda de estas hormonas reguladoras.64

≈ Estrés neuroendocrino

Revisiones narrativas determinaron que la alteración del sueño a menudo se relaciona con el aumento leve y temporario de los sistemas de estrés neuroendocrino principales,86 así como al aumento de las respuestas al estrés.65 No se hallaron metanálisis sobre los trabajadores por turnos, pero hay indicios de que éstos sufren aumentos agudos de las hormonas relacionadas con el estrés y de la actividad simpática,6, 65 así como una alteración considerable de los ritmos diurnos de los procesos neuroendocrinos.

≈ Estrés cardiometabólico

Estudios experimentales muestran claramente que la alteración del sueño disminuye la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina y altera el equilibrio energético,64‑88Mientras que una revisión sistemática reciente de 22 estudios prospectivos sobre el trabajo por turnos avaló la disminución de la tolerancia a la glucosa causada por éste,28 un metanálisis de siete estudios de observación no mostró esto.89 El sueño insuficiente y el trabajo por turnos, principalmente cuando se trabaja de noche, facilitan el comer en la fase circadiana inconveniente; comer por la noche se relaciona con aumento de la lipidemia y de la resistencia a la insulina.90

Metanálisis recientes con 24 y 13 estudios92 93 y una revisión sistemática,94 mostraron que el sueño insuficiente se relaciona con mayor prevalencia de hipertensión. Por otra parte, un metanálisis reciente llegó a la conclusión de que la evidencia para una relación entre el trabajo por turnos y la presión arterial, así como la lipidemia, es insuficiente.28

Se prefieren determinaciones de 24 horas a una única medición, ya que los trabajadores por turnos no tienen las mismas caídas tensionales o variaciones diurnas de la coagulación sanguínea cuando duermen durante el día que cuando duermen de noche.6

Hay sólo unos pocos estudios sobre el trabajo por turnos y la función endotelial. Dos grandes estudios de observación mostraron que los trabajadores por turnos tienen aumentado el riesgo de niveles subclínicos de aterosclerosis y que los efectos ya se veían en ellos antes de los 40 años.95 96 En definitiva, el trabajo por turnos y la interrupción del sueño causan estrés metabólico,28 64 y los efectos son peores cuando se asocian con desorganización circadiana.64

≈ Alteración del funcionamiento inmunitario

El único metanálisis encontrado sobre sueño y marcadores inflamatorios incluyó 72 estudios. 7 Los análisis mostraron que la alteración del sueño y su duración insuficiente se relacionaban con aumento de las concentraciones sólo de algunos marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR) y la interleucina 6. Sin embargo, los metanálisis basados sobre estudios experimentales de manipulación del sueño no apoyaron esos datos.

Varios estudios experimentales muestran que el sueño ayuda a la reactividad de los linfocitos T 1 cooperadores y que la pérdida de sueño favorece la reactividad de los linfocitos T 2 cooperadores,97 98 al igual que en otros tipos de estrés. Varios estudios indican que la asociación de desorganización circadiana y privación de sueño aumenta los marcadores inflamatorios.84 101 Algunos estudios comprobaron que los trabajadores por turnos tienen mayores concentraciones de PCR y leucocitos circulantes que los trabajadores diurnos 102 103. Las inflamaciones e infecciones leves son factores de riesgo comprobados de trastornos cardiovasculares y metabólicos y pueden participar en los trastornos de salud asociados con alteraciones del sueño en el trabajo por turnos.

≈ Estrés celular

Estudios experimentales indican que la privación de sueño y el trabajo por turnos se relacionan con estrés celular. Algunos estudios en trabajadores por turnos sugieren aumento del estrés oxidativo, indicado por la alteración del equilibrio de los marcadores prooxidantes y antioxidantes.65 Una revisión narrativa publicada en 2016 determinó que la concentración extracelular de metabolitos, entre ellos el amiloide β y τ, aumenta en el cerebro durante la vigilia y disminuye durante el sueño.106 Las alteraciones del sueño también se relacionan con disminución de la eliminación de estos metabolitos.106 Datos en animales sugieren asimismo que la alteración del sueño reduce la integridad de la barrera hematoencefálica y permite la entrada de más sustancias al cerebro.107 Son necesarios más estudios sobre estos mecanismos de estrés y sería importante determinar si el trabajo por turnos se puede vincular con la causa de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

≈ Deficiencias cognitivas

Las deficiencias cognitivas y la seguridad son dos de las preocupaciones principales que genera el trabajo por turnos.44 108 El funcionamiento cognitivo se deteriora durante los períodos de vigilia prolongada y tras la restricción aguda del sueño.9‑112 Un metanálisis halló que los efectos más importantes son para la atención sostenida para tareas sencillas y hasta cierto grado para la memoria de trabajo, la memoria de corto plazo, la atención sostenida para tareas complejas y la velocidad de procesamiento.8 El sueño también es importante para las funciones de aprendizaje y la memoria asociativa.113 Un metanálisis de 18 estudios de personas mayores de 55 años halló que el sueño insuficiente re relacionaba con funcionamiento cognitivo global lento.9 Un metanálisis de 24 estudios que compararon personas con insomnio con otras con sueño normal determinó que aquellos con insomnio tenían más dificultades con la memoria episódica, la resolución de problemas y la memoria de trabajo, pero no sufrían deficiencias de otros procesos cognitivos.114

Una consecuencia fundamental del sueño insuficiente son las dificultades para despertarse y la variabilidad de la atención, especialmente para las tareas monótonas.39 115 Con mayor grado de privación de sueño, el rendimiento se vuelve muy inestable y fluctúa de niveles normales a errores graves.116 117

Cuando aumenta la necesidad de dormir se pueden interrumpir las funciones en zonas neurales específicas, así como la conectividad entre las zonas corticales, lo que produce la pérdida de funciones específicas o afecta gran número de funciones y conductas.

En una revisión sistemática reciente de 13 estudios, nueve determinaron que el trabajo por turnos conduce a peor rendimiento y a cometer errores.108 Otra revisión sistemática halló que el horario de trabajo prolongado y errático en médicos jóvenes eran causa de peor rendimiento122 .Estas horas de trabajo excesivas también aumentan el riesgo de accidentes vehiculares en el regreso tras horarios prolongados.45

Desde la perspectiva de la seguridad, los mayores factores de riesgo son los largos períodos de vigilia, los horarios nocturnos y el regreso a la casa, así como las semanas laborales con horas de trabajo excesivas.127

 Diferencias individuales en la resiliencia al trabajo por turnos

El trabajo por turnos no afecta a todas las personas por igual.66  La constitución genética es un importante factor que indica porqué algunas personas son más vulnerables al trabajo por turnos y al sueño insuficiente que otras. Polimorfismos en genes asociados con los procesos homeostáticos y los ritmos circadianos  también se relacionan con estas diferencias individuales.72‑131 El gen PER3, por ejemplo, se relaciona con múltiples variables fenotípicas asociadas con la calidad del sueño, el horario del mismo y la vulnerabilidad al sueño insuficiente.131 132 Se halló repetidamente que las personas con el polimorfismo de PER3 largo (PER3−/5) prefieren la mañana y los trabajadores nocturnos con este polimorfismo están más cansados y tienden a tener fases circadianas más temprano, lo que indica la falta de adaptación al trabajo nocturno.72 132

Estos datos indican que los fenotipos más aptos para tolerar el trabajo por turnos son los tipos más resilientes a la pérdida de sueño por la mañana 132 133y aquellos con capacidad para dormir en diferentes momentos del día.66

Aunque los conocimientos sobre aspectos que pueden contribuir a la adaptación al trabajo por turnos en el corto plazo están aumentando, no se sabe lo suficiente sobre las características del trabajo por turnos que disminuyen o aumentan el riesgo de contraer enfermedades a través de períodos más prolongados. Existen grandes diferencias individuales en la vulnerabilidad al trabajo por turnos. La evidencia actual indica que las personas que no pueden conciliar el sueño durante el día, dormir siestas o adaptar su fase circadiana a los cambios de turnos, así como los que son sensibles al sueño insuficiente, deben tener cuidado con el trabajo por turnos.

♦ Estudios intervencionistas

Una revisión sistemática publicada en 2014 identificó 44 estudios que examinaron intervenciones organizativas e individuales para mejorar el sueño y la salud relacionada con el trabajo nocturno.134 Las intervenciones organizativas se ocupaban de las características de los sistemas por turnos. Las estrategias individuales se centraron en la exposición controlada a la luz (durante el turno noche), medidas conductuales paliativas (como actividad física y educación para la salud) y medidas farmacológicas paliativas (como melatonina e hipnóticos134). La única intervención organizativa que tendió a mostrar efectos positivos sobre el sueño fue la rotación de los turnos (es decir, mañana-tarde-noche); sin embargo, sólo tres de seis estudios mostraron mejoría significativa. La exposición a la luz intensa durante los turnos nocturnos combinada con anteojos que bloqueaban la luz durante el tiempo libre pareció favorecer la adaptación al trabajo por turnos, lo que a su vez tuvo efectos favorables sobre el sueño.134 No obstante, los datos fueron contradictorios. Aunque la luz puede mejorar el estado de alerta y la adaptación en los turnos nocturnos, también podría causar desorganización circadiana y aumentar el riesgo de cáncer.83

Las intervenciones conductuales y farmacológicas mostraron efectos poco uniformes sobre los indicadores de salud en los trabajadores por turnos.134 Una revisión sistemática publicada en 2014 halló evidencia de baja calidad para la melatonina como medida paliativa contra los problemas de sueño tras un turno nocturno.135 No se llegó a ninguna conclusión sobre la eficacia de los hipnóticos. 135 Aunque no hay evidencia sólida sobre el efecto de la cafeína para mitigar el sueño durante los turnos nocturnos, 135  una revisión sistemática de estudios de trabajo por turnos simulado indicó que la cafeína podría ser eficaz para mejorar la vigilia en los trabajadores por turnos.112

Como ya se mencionó, una revisión sistemática halló que el tiempo de recuperación corto (<11 hs) entre los turnos se asoció con más perturbaciones del sueño.17 Dos revisiones sistemáticas.77 137 Debido a la falta de buena metodología, no se logró determinar si ciertos aspectos del trabajo por turnos se asociaban con problemas de salud. 137 Aún así se llegó a la conclusión de que un cambio de la rotación hacia adelante en lugar de hacia atrás y de la rotación lenta a la rápida mejoraba levemente los índices de salud subjetiva.77

La siesta programada se emplea con frecuencia para aliviar el cansancio intenso durante el trabajo nocturno y los turnos de trabajo prolongados. Si bien una revisión sistemática reciente no avaló el valor de siestas breves durante el turno noche,138  sólo uno de los estudios fue aleatorizado controlado.

Estudios recientes indican que los trastornos del sueño, como la apnea del sueño, son frecuentes entre quienes trabajan por turnos. 139 140 Es factible que estos trastornos aumenten el riesgo de mala salud y de accidentes laborales en el trabajo por turnos. Aunque existen pocos datos, es probable que la pesquisa y el tratamiento de los trastornos del sueño sean útiles para mejorar la seguridad y la salud de los trabajadores por turnos.

En general, los estudios intervencionistas para mitigar los efectos adversos sobre la salud del trabajo por turnos fueron de escasa calidad. La falta de estudios aleatorizados controlados limita la posibilidad de sacar conclusiones basadas sobre la eficacia de las intervenciones. El mejor método para mejorar el sueño parece ser el empleo de turnos rotativos hacia adelante y permitir un mínimo de por lo menos 11 horas de recuperación entre los turnos.

 Conclusiones

Esta revisión destaca las asociaciones entre trabajo por turnos y trabajo nocturno y accidentes y lesiones laborales, menor rendimiento o en el trabajo, obesidad y aumento de peso, diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, ACV y cáncer de mama, de próstata y colorrectal. Sin embargo, las revisiones sistemáticas y los metanálisis también muestran contradicciones entre los estudios o bien el número de estudios es pequeño. Muchos de los estudios son sesgados debido a la baja calidad de la evaluación de la exposición, lo que puede haber causado la clasificación equivocada de la exposición al trabajo por turnos y al trabajo nocturno. Por lo tanto se carece de evidencia suficiente para determinar que el trabajo por turnos sea un factor causal de enfermedad crónica.6

Las relaciones entre trabajo por turnos y enfermedades crónicas se corresponden con los datos de metanálisis y revisiones sistemáticas de estudios sobre el sueño insuficiente, lo que avala la suposición de que el sueño quizás sea un mecanismo que genere resultados adversos para la salud entre los trabajadores por turnos. Además, la revisión de los posibles mecanismos muestra apoyo experimental para la privación del sueño y la mala calidad del mismo como causantes de estrés cardiometabólico y deficiencia cognitiva. Estos son probablemente factores subyacentes del aumento del riesgo de accidentes, obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria observados en el trabajo por turnos.

No obstante, hay apoyo epidemiológico insuficiente para el estrés cardiometabólico y las deficiencias cognitivas en el campo de los estudios del trabajo por turnos y no se ha podido determinar un vínculo causal entre el trabajo por turnos, las perturbaciones del sueño y los riesgos para la salud. Las revisiones sistemáticas en la programación de los turnos y las estrategias individuales para mitigar los problemas de sueño y vigilia y los riesgos para la salud asociados con el trabajo por turnos mostraron resultados contradictorios, que limitaron la posibilidad de sacar conclusiones sobre su eficacia. El mejor método para mejorar el sueño en los trabajos por turnos es tener un sistema de turnos rotativos hacia adelante (día-tarde-noche) y evitar los períodos de recuperación demasiado cortos (<11 hs). Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

Saber más sobre la Enfermedad de Crohn

Enfermedad de Crohn

Diagnóstico, tratamiento y manejo a largo plazo

Un trastorno inflamatorio crónico que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal

Autor: Rahul Kalla, Nicholas T Ventham, Jack Satsangi, Ian D R Arnott Fuente: BMJ 2014;349:g6670. Crohn’s disease Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=85836&uid=609377&fuente=inews

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Introducción

La enfermedad de Crohn (EC) es un trastorno inflamatorio crónico que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. Aunque la enfermedad es más común en la juventud, puede afectar a personas de todas las edades. Los pacientes suelen presentar diarrea persistente, dolor abdominal y pérdida de peso. La EC tiene un impacto global en la educación, el trabajo, las relaciones sociales y la vida familiar de los pacientes.

Un aspecto fundamental de la atención es prestar una atención de elevada calidad a través de un equipo multidisciplinario, especialmente en atención primaria, para atenuar las recaídas, evitar las complicaciones a largo plazo y mejorar la calidad de vida.

¿Cuál es su frecuencia?

La EC es una enfermedad idiopática, crónica, recidivante y de base inmunológica cuya patogénesis no se conoce por completo, aunque se cree que está influenciada por factores ambientales y eventos desencadenantes en pacientes genéticamente susceptibles. La incidencia y la prevalencia de la EC están aumentando en todo el mundo. Una revisión sistemática reciente informó que su incidencia es mayor en Australia (29,3/100.000 personas), Canadá (20,2/100.000 personas) y el norte de Europa (10,6/100.000 personas).

Es más prevalente en personas con evidentes antecedentes familiares (primer grado de parentesco) de la enfermedad y suele presentarse en la segunda a cuarta década de la vida, en ambos sexos por igual. Esta enfermedad se asocia a una gran mortalidad comparada con la mortalidad de la población general (relación de mortalidad estandarizada de 1,38).

Factores de riesgo de la EC de fenotipo grave

• Edad de inicio <40 años
• Enfermedad perianal
• Estenosis y enfermedad penetrante (perforación, absceso intraabdominal, fístulas abdominales)
• Presencia de lesiones del tracto  gastrointestinal superior
• Necesidad de esteroides para el tratamiento del primer brote
• Sexo femenino

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas?

El diagnóstico de la EC puede ser problemático porque suele tener manifestaciones atípicas. El cuadro clínico varía según la localización pero incluye diarrea crónica (>4 semanas con o sin sangre y moco), dolor abdominal y adelgazamiento.

El primer paso diagnóstico en los pacientes que presentan esta triada es la investigación de sangre en la materia fecal. A menudo suele haber defecación nocturna; un síntoma que no es una manifestación del síndrome del intestino irritable e indica la necesidad de investigaciones urgentes.

Comúnmente existen síntomas inespecíficos como malestar general, fiebre y anorexia, mientras que algunos pacientes pueden tener manifestaciones extraintestinales. La presencia de aftas orales, pioderma gangrenoso o eritema nodoso puede ser particularmente sugestiva de enfermedad inflamatoria intestinal.

La evolución de la EC se caracteriza por períodos de recaídas y remisiones con ciclos recurrentes de inflamación que conducen al desarrollo de complicaciones como estrecheces y fístulas. La distinción entre la EC y el síndrome del intestino irritable puede ser difícil. A menudo, el período prodrómico es prolongado y pueden pasar hasta 10 años hasta que se arriba al diagnóstico definitivo.

Tratamiento de la recaída de la enfermedad
Inducción de la remisión

La EC se caracteriza por ciclos de inflamación que ocasionan los brotes de la enfermedad, con períodos d de recaída y remisión entre ellos. Los síntomas del brote varían según la localización de la enfermedad. El manejo depende de la gravedad de los síntomas. Si los pacientes tienen mal estado general debe hacerse la derivación urgente al especialista y posiblemente la internación hospitalaria.

Los pacientes sin problemas sistémicos pueden ser atendidos en clínicas especializadas. Mientras tanto y una vez que se ha descartado definitivamente la presencia de infección, el médico de atención primaria puede iniciar un tratamiento escalonado con corticosteroides, con reevaluaciones previas y posteriores al tratamiento. En atención primaria se debe evitar la administración de esteroides a los pacientes que están recibiendo Immunomoduladores o agentes anti factor de necrosis tumoral.

Corticosteroides—dos ensayos aleatorizados y controlados mostraron la eficacia de los corticosteroides en la inducción de la remisión, en el 60-83% de los pacientes con EC activa comparado con el placebo. Para los brotes de la enfermedad, las guías recomiendan 30-40 mg de prednisolona o 9 mg de budesonida, administradas en dosis escalonadas durante 6-8 semanas

Los esteroides no se deben utilizar para mantener la remisión porque se acompañan de importantes efectos colaterales a corto y largo plazo. La budesonida actúa localmente en el tubo digestivo y en consecuencia tiene menos efectos secundarios. Está indicada en los pacientes con enfermedad leve a moderada confinada al intestino delgado o el colon proximal, pero es ineficaz en para mantener la remisión.

Tratamientos biológicos—los anticuerpos monoclonales anti factor de necrosis tumoral α son efectivos para inducir la remisión en los pacientes con EC moderada a grave comparados con el placebo (infliximab: a la cuarta semana tasas de remisión de 81% al 17% respectivamente; adalimumab: a la cuarta semana, 35.5% vs. 12%) y también para el tratamiento de la enfermedad perianal (respuesta del 68% vs. 26% con infliximab, en una  media de 12 semanas y 33% vs. 13% en la semana 56 de adalimumab).

El uso precoz del agente anti factor de necrosis tumoral α (enfoque descendente) se asoció con un aumento de las tasas de remisión a los 3 años de tratamiento. Para los pacientes que no han respondido al tratamiento convencional con inmunomoduladores, la guía de NICE recomienda el enfoque escalonado de los agentes anti factor de necrosis tumoral. Para los pacientes con predictores de un fenotipo grave se aconseja un tratamiento escalonado rápido.

Nutrición enteral—en los adultos, las guías recomiendan la nutrición enteral exclusiva para ayudar a reforzar el estado nutricional o como tratamiento principal para los pacientes que no aceptan los fármacos convencionales. Una revisión de Cochrane de 6 estudios aleatorizados y controlados que incluyó a 196 adultos con EC activa tratados con nutrición enteral exclusiva concluyó que para inducir la remisión de la enfermedad, el tratamiento con corticosteroides fue superior a la nutrición enteral exclusiva (riesgo relativo 0,33).

Mantenimiento de la remisión

Una vez que los pacientes entran en la etapa de remisión debe comenzar el tratamiento de mantenimiento intermitente, con el fin de evitar el uso repetido de los corticosteroides y reducir las complicaciones a largo plazo. Los síntomas no son una buena guía para establecer la remisión completa por lo que es mejor utilizar los hallazgos clínicos, bioquímicos (incluyendo la prueba de la calprotectina fecal) y endoscópicos, para determinar el grado de remisión y decidir el tratamiento futuro.

Immunomoduladores—los fármacos inmunomoduladores usados para el tratamiento de la EC son las tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina) y el metotrexato. Estos fármacos son efectivos para el mantenimiento de la remisión en los pacientes con EC moderada a grave y en aquellos dependientes de los esteroides. El riesgo relativo para el mantenimiento de la remisión con azatioprina fue 2,32 promedio (número necesario para tratar [NNT] 6) y para la mercaptopurina fue 3,32 (NNT 4). El comienzo de la acción es lento (hasta 7 semanas) y suelen necesitarse tratamientos de inducción (corticosteroides o agentes anti factor de necrosis tumoral).

El metotrexato también es efectivo para el mantenimiento de la remisión comparado con el placebo (65% vs. 39%; NNT 4); sin embargo, es teratogénico y frecuentemente mal tolerado. Las guías recomiendan su uso solo para los pacientes que no toleran las tiopurinas o son refractarios a ellas o a los agentes anti factor de necrosis tumoral. Hay controversias sobre el momento óptimo para suspender del fármaco aunque los especialistas sugieren hacerlo una vez que los pacientes han permanecido en remisión clínica durante 4 años. La decisión debe considerar a cada paciente en forma individual y tener en cuenta el riesgo de recaída contra los riesgos a largo plazo del tratamiento.

Tratamiento biológico—los agentes anti factor de necrosis tumoral son efectivos para el mantenimiento de la remisión. Pueden ser usados en monoterapia o combinados con inmunomoduladores. Las terapias combinadas son superiores a la monoterapia para mantener la remisión clínica libre de corticosteroides (56,8% vs. 30%), con una curación más lograda de la mucosa (43,9% vs. 16,5%).

Comparado con la monoterapia, el tratamiento combinado tiene el riesgo de cáncer cutáneo no melanoma y de otros cánceres (relación de incidencia estandarizada 3,46 y 2,82 respectivamente). Hasta ahora no ha quedado establecido cuál es el momento óptimo para suspender el agente anti factor de necrosis tumoral, pero una revisión realizada por un panel de especialistas identificó grupos de bajo riesgo en los cuales la suspensión puede hacerse en forma sincronizada.

crohn-9c0bad28b¿Cuándo está indicada la cirugía?
La razón más común de la indicación quirúrgica es la falla del tratamiento médico, aunque también tiene como objetivo el tratamiento de la enfermedad fibroestenótica y la enfermedad penetrante (perforación, abscesos intraabdominales, fístulas abdominales).

La EC con compromiso perianal puede requerir el tratamiento quirúrgico, ya sea para el drenaje de los focos sépticos o para el control de las fistulas. El primer tratamiento para la enfermedad del íleon terminal puede ser la resección ileocecal, a pesar de que la recurrencia anastomótica sigue siendo una complicación común.

En la actualidad se está investigando el papel del tratamiento médico para prevenir la recurrencia posoperatoria a, través del Trial of Prevention of Postoperative Crohn’s disease (ISRCTN89489788), Postoperative Crohn’s Endoscopic Recurrence (NCT00989560), del estudio infliximab (NCT01190839).

El objetivo principal de la cirugía es preservar la longitud del intestino para evitar el síndrome del intestino corto y la insuficiencia intestinal. La estricturoplastia puede solucionar eficazmente las estrecheces sin necesidad de resección. En general, no suele usarse la anastomosis ileorrectal debido al riesgo elevado de recurrencia de la enfermedad en el intestino delgado proximal, con el riesgo de pérdida de contenido por la anastomosis

¿Cómo es la atención a largo plazo para los pacientes con EC?

Antes de iniciar el tratamiento con inmunomoduladores es esencial hacer una historia completa de las inmunizaciones, como así asegurarse de que el paciente tiene una cantidad adecuada de títulos del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, que haya anticuerpos contra el virus varicela zóster, y de hacer el cribado de la tuberculosis latente.

Los pacientes portadores del virus de la hepatitis B están en riesgo de insuficiencia hepática, mientras que aquellos con tuberculosis latente pueden sufrir la reactivación de la enfermedad al estar expuestos a la acción de los inmunomoduladores. Las vacunas con organismos vivos solo deben ser administradas antes de comenzar el tratamiento.

Los pacientes que reciben inmunomoduladores tienen mayor riesgo de influenza grave e infecciones neumocócicas y deben ser vacunados contra esos patógenos, anualmente contra la influenza y cada 5 años contra el neumococo. Los que están inmunosuprimidos con 3 fármacos tienen mayor riesgo de neumonía por Pneumocystis jivoreci, por lo que se debe hacer la profilaxis con cotrimoxazol.

Fertilidad

La infertilidad en los hombres y mujeres con enfermedad intestinal inflamatoria es común y suele deberse a la decisión voluntaria de no procrear basada en la dudosa creencia de que la EC se asocia con malos resultados del embarazo. La fertilidad en los pacientes con EC activa es similar a la de las personas sin EC pero es menor en aquellos cuya enfermedad está activa. Es importante planificar la preconcepción para minimizar la actividad de la enfermedad y asegurar el mejor resultado del embarazo posible.

Los pacientes que fueron sometidos a una cirugía pélvica tienen un riesgo 3 veces mayor de infertilidad y pueden beneficiarse del asesoramiento sobre la reproducción. Los pacientes tratados con metotrexato  deben ser informados del riesgo de teratogenia y ofrecerles un asesoramiento anticonceptivo detallado. El tratamiento debe ser suspendido 6-9 meses antes de la concepción.

Embarazo y lactancia materna

La enfermedad intestinal inflamatoria suele afectar a las personas en edad fértil y los pacientes deben conocer los riesgos y beneficios del tratamiento durante el embarazo. El riesgo de reactivación de la enfermedad es similar entre las embarazadas y las no embarazadas; la actividad de la enfermedad durante la concepción influye en el curso de la enfermedad durante el embarazo.

Si la EC estaba en actividad durante la concepción, solo un tercio de las mujeres alcanzará la remisión durante el embarazo. Los resultados adversos del embarazo se asocian con la actividad de la enfermedad por lo que el brote debe ser tratado intensamente para reducir las complicaciones maternas y fetales.

Los recién nacidos de madres tratadas con inmunomoduladores y agentes anti factor de necrosis tumoral son consideradas inmunosuprimidas y deben recibir vacunas de organismos vivos durante al menos 6 meses después de la exposición. En las mujeres que han sido sometidas a una cirugía pélvica o tienen afectación perianal extensa está indicada la cesárea electiva con el fin de limitar el daño potencial del esfínter anal.

Cáncer

Los pacientes con EC tienen mayor riesgo de afectación del intestino delgado (relación de incidencia estándar promedio 40,6) y de malignidad colorrectal (1.9; 0 promedio). Comúnmente, la vigilancia comienza 10 años después del diagnóstico de enfermedad intestinal inflamatoria y la frecuencia con que se hará se establece estratificando el riesgo de cada paciente.

El riesgo más elevado lo tienen los pacientes con colangitis esclerosante primaria concurrente quienes una vez hecho el diagnóstico deben seguir bajo vigilancia anual. La American Society of Gastrointestinal Endoscopy también ha desarrollado una guía para la vigilancia del cáncer colorrectal. Los pacientes que reciben tiopurinas tienen un riesgo levemente aumentado de cáncer de piel no melanoma (0,66/1.000 paciente años) y de linfoma de células B (0,9/1.000 paciente años) y deben seguir bajo vigilancia dermatológica y usar siempre pantalla solar contra los rayos ultravioletas A, para minimizar el riesgo de cáncer cutáneo.

Los tratamientos con agentes anti factor de necrosis tumoral entrañan un pequeño riesgo de linfoma de células B y de linfoma hepatoesplénico de células T, el cual es raro pero frecuentemente fatal. Por el contrario, el uso de tiopurinas se asocia con un riesgo más bajo de cáncer colorrectal (riesgo relativo 0,71). Los citados hallazgos pueden ser numerosos en algunos pacientes y deben ser asesorados para facilitar el consentimiento informado.

Osteoporosis

Los pacientes con EC tienen riesgo de osteoporosis por el uso intermitente de esteroides y la absorción alterada de micronutrientes. Es beneficioso hacer el suplemento de calcio y vitamina D durante el tratamiento con corticosteroides. La British Society of Gastroenterology ha desarrollado una guía para el manejo del riesgo de osteoporosis, incluyendo la recomendación de que todos los pacientes tratados con esteroides durante más de 3 meses deben hacerse una densitometría. La guía también recomienda que los pacientes <65 años con un T score <1,5 deben comenzar a tomar bifosfonatos, como así los >65 que toman corticosteroides.

Salud psicosocial

En los pacientes con EC, la depresión es un factor de riesgo independiente de mal estado de salud relacionado con la calidad de vida y se asocia con una mala evolución. Un estudio halló que la incidencia de depresión fue mayor en la cohorte de pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria que en la población control (riesgo relativo 2,2,). El temor de la incontinencia y su impacto parecen inhibir la interacción social y puede conducir al aislamiento social. Los médicos deben tener cuenta la carga psicosocial de la EC y brindar apoyo a los pacientes. Los grupos de autoayuda pueden ser útiles para este fin. Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

Trabajo por Turnos y Problemas de Salud

Trabajo por turnos y problemas de salud

Consecuencias para la salud del trabajo por turnos y el sueño insuficiente

Son necesarias más investigaciones para determinar si el sueño insuficiente es causa de los efectos adversos para la salud asociados con el trabajo por turnos

Autor: Kecklund G, Axelsson J BMJ 2016; 355: i5210 Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90053&uid=609377&fuente=inews

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Resumen
Esta revisión se basa sobre 38 metaanálisis y 24 revisiones sistemáticas, más otras revisiones narrativas y artículos empleados para resumir los posibles mecanismos de generación de accidentes y problemas de salud debidos al trabajo por turnos.

El efecto del trabajo por turnos sobre el sueño es principalmente el sueño insuficiente relacionado con los turnos nocturnos y los de la mañana tempranos. También hay relación entre trabajo por turnos y accidentes, diabetes tipo 2, aumento de peso, enfermedad coronaria, ACV y cáncer, aunque los estudios originales mostraron resultados contradictorios.

Según estudios complementarios, el trabajo por turnos, así como el sueño insuficiente,  aumentan el estrés cardiometabólico y las deficiencias cognitivas.

Son necesarias más investigaciones para determinar si el sueño insuficiente es causa de los efectos adversos para la salud asociados con el trabajo por turnos.

INTRODUCCIÓN

La definición de trabajo por turnos abarca los horarios laborales fuera de las horas diurnas convencionales e incluye el trabajo fijo por la mañana temprano, por la tarde y por la noche, así como el trabajo rotativo en tres turnos. El término trabajo rotativo en tres turnos significa que los empleados rotan (alternan) regularmente entre el turno mañana, el turno tarde y el turno noche. Alrededor del 29% de los trabajadores de los EEUU tienen horarios laborales fuera del día laboral normal de 06-18 hs,1 y muchos de ellos desempeñan trabajo nocturno 2.

El trabajo por turnos perturba el ciclo normal de sueño-vigilia y genera sueño insuficiente y fatiga excesiva.3 4 La evidencia sugirió que el trabajo por turnos también puede afectar a largo plazo la salud y la seguridad. Varios estudios informan riesgo alto de cáncer de mama y enfermedad coronaria.5 La evidencia es contradictoria y se acepta que el trabajo por turnos no es un factor causal categórico de enfermedad crónica, si bien no se conocen bien los mecanismos por los que el mismo podría producir problemas de salud crónicos.

Existe sólido apoyo para pensar que el sueño insuficiente causa cambios inmunológicos y metabólicos adversos, 7 deficiencia cognitiva,8 9 y mayor riesgo de enfermedades crónicas.10 11 Por eso, el poco tiempo de sueño o la mala calidad del mismo (es decir síntomas relacionados con el insomnio) podrían intervenir en la relación entre el trabajo por turnos y los efectos adversos sobre la salud.

Esta revisión se basa sobre 38 metaanálisis y 24 revisiones sistemáticas, con otras revisiones narrativas y artículos empleados para esbozar los posibles mecanismos de los accidentes y la mala salud que puede causar el trabajo por turnos. Su objetivo es evaluar críticamente la evidencia de vínculos entre trabajo por turnos, problemas de salud crónicos y accidentes laborales. Es esencial saber si el tiempo de sueño insuficiente puede causar efectos adversos sobre la salud de los trabajadores por turnos.

El trabajo nocturno y el de la mañana temprano se asocian con menos horas de sueño

 Trabajo por turnos y sueño

Una revisión sistemática y metaanálisis resumió el efecto del trabajo por turnos sobre la calidad del sueño en estudios epidemiológicos.12 Sobre la base de siete estudios prospectivos, la revisión mostró una tendencia hacia mayor riesgo de esos trabajadores de sufrir perturbaciones crónicas del sueño, como síntomas de insomnio.12 sin embargo, una revisión sistemática sobre el sueño en trabajadores por turnos en la industria petrolera en alta mar halló que los trabajadores por turnos referían más problemas del sueño que los trabajadores diurnos.13

Revisiones narrativas indican un fuerte efecto circadiano sobre la calidad subjetiva del sueño.14 Los episodios de sueño que terminan cerca de la fase del ritmo circadiano de rendimiento mínimo (es decir, antes de los turnos que comienzan a la mañana temprano) a menudo se perciben como no reparadores y el despertar es difícil.14 El sueño diurno tras un turno nocturno, habitualmente tiene un tiempo de conciliación corto y relativamente pocos despertares, pero suele terminar prematuramente tras cuatro a seis horas.15

Un metaanálisis basado sobre la duración subjetiva del sueño mostró que el sueño diurno tras el trabajo nocturno era el más corto (media 5 hs 51 min), mientras que el sueño más largo era tras los turnos de tarde (8 h 2 min).16 El sueño antes de los turnos matinales (6 hs 37 min) también es limitado, especialmente cuando comienzan muy temprano (antes de las 0600)15 o son precedidos por un turno de tarde.17 Una revisión sistemática llegó a la conclusión de que el tiempo de recuperación breve (<11 h) entre los turnos acorta drásticamente la duración del sueño.17

Otra característica de los turnos rotatorios que influye sobre la duración del sueño es la velocidad de rotación. La rotación de turnos lenta (cuatro a siete turnos consecutivos del mismo tipo) logró una duración del sueño levemente mayor (6 hs 56 min) que los turnos de rotación rápida (de uno a tres turnos similares seguidos: 6 hs 31 min). No se hallaron estudios sobre el sueño en los días libres, pero estudios de observación sugieren que el sueño se prolonga durante más de 8 hs en el primer día libres tras un tiempo con distintos turnos de trabajo.18

La mayoría de los estudios sobre el sueño y el trabajo por turnos se centran sobre los efectos agudos, relacionados con el turno, sobre la duración del sueño. No se sabe bien cuánto pueden los trabajadores dormir y recuperarse entre los turnos laborales. Una revisión narrativa estimó que la diferencia en la duración del sueño para quienes siempre trabajan de día (media 7 hs 37 min) y los trabajadores por turnos (7 hs 23 min a 7 hs 37 min) fue pequeña cuando se considera el sueño durante todo el ciclo de un turno.19

La duración más prolongada del sueño durante todo un ciclo de turnos fue para los que trabajaban permanentemente por la tarde (7 h 57 min). Así, la evidencia confirma la pérdida aguda de tiempo de sueño, pero no la pérdida crónica, entre los trabajadores por turnos. Aún así es posible que los turnos rotatorios con pocos días libres, el tiempo de descanso limitado entre los turnos o la baja frecuencia de turnos por la tarde, se pueda relacionar con pérdida crónica del sueño.

Los informes subjetivos a menudo sobrestiman la duración del sueño y las evaluaciones objetivas con polisomnografía en los trabajadores por turnos son escasas. Varias revisiones llegaron a la conclusión de que los períodos de sueño diurno registrados por la polisomnografía (tras turnos nocturnos) eran de sólo alrededor de 5,0-5,5 hs y los períodos de sueño antes de los turnos de la mañana temprano eran de 5,5-6,0 hs.14 20 Es de observar que la duración del sueño reducida para estos dos períodos de sueño implicó menos sueño de etapa 2 y de movimiento rápido de los ojos, mientras que el sueño de ondas lentas no se afectó.14 Parece haber supresión del sueño de ondas lentas sólo cuando se anticipan despertares tempranos, como el caso de las guardias o antes de los turnos de la mañana temprano.15‑22

Los problemas del sueño referidos por los trabajadores por turnos habitualmente se relacionan con somnolencia excesiva durante los períodos de trabajo nocturno o en la mañana temprano cuando el tiempo de recuperación entre los turnos es escaso.4 Cuando los problemas de sueño/vigilia relacionados con los horarios de trabajo se vuelven crónicos (duran un mínimo de tres meses), el trabajador cumple con los criterios para el “trastorno del sueño por el trabajo por turnos” (TSTT), que es un trastorno del ritmo circadiano según la clasificación internacional de los trastornos del sueño.23

Se estima que la prevalencia del TSTT es del 10-23% en los trabajadores por turnos rotativos y en los del turno noche.4 Un estudio longitudinal en enfermeras halló que los casos nuevos de TSSTeran más frecuentes en los que tenían más turnos nocturnos.24 Los estudios transversales muestran que los trabajadores con TSTT refieren más problemas de salud y accidentes relacionados con la somnolencia, aunque estos estudios no permiten conclusiones sobre una relación causa-efecto.4

En resumen, las mediciones sobre el sueño, tanto subjetivas como objetivas, indican que el trabajo nocturno y el de la mañana temprano se asocian con menos horas de sueño y que alrededor del 20-30% de los trabajadores por turnos refieren sueño insuficiente y somnolencia excesiva relacionados con el trabajo nocturno y por la mañana temprano.

 Trabajo por turnos, sueño insuficiente, enfermedad crónica y accidentes laborales

Esta sección resume los conocimientos acerca de cómo el trabajo por turnos afecta la salud y la seguridad.

♦ Enfermedad cardiovascular

La mayor revisión sistemática y metaanálisis comprendió 34 estudios de observación que examinaron la asociación entre trabajo por turnos y enfermedad coronaria, en más de dos millones de personas y llegaron a la conclusión de que el trabajo por turnos se asoció con infarto del miocardio y accidente cerebrovascular (ACV) isquémico.25 Los mayores riesgos se relacionaron con los turnos nocturnos.25

Sin embargo, una revisión sistemática anterior determinó que la evidencia era limitada para la existencia de una relación causal entre trabajo por turnos y enfermedad cardíaca.26 A pesar que la mayoría de los estudios (n=14) muestran que existe una asociación entre trabajo por turnos y enfermedad coronaria, no fue posible descartar sesgos relacionados con problemas metodológicos.

♦ Trastornos metabólicos

Dos revisiones sistemáticas llegaron a la conclusión de que el trabajo por turnos aumenta el riesgo de sobrepeso u obesidad.27 28 Metaanálisis y revisiones sistemáticas publicadas en los últimos tres años también llegaron a la conclusión de que el trabajo por turnos aumenta el riesgo de contraer diabetes tipo 2. El primer metaanálisis, de 12 estudios de cohortes con 226652 participantes halló un cociente de probabilidades conjunto de 1,12 (intervalo de confianza del 95% 1,06-1,19).29 Un segundo metaanálisis basado sobre 10 estudios de cohortes halló un cociente de probabilidades de 1,15 (1,08 – 1,22) tras ajustar para varios factores de confusión.30

♦ Cáncer de mama

En 2007 la International Agency for Research on Cancer (IARC) determinó que el trabajo por turnos con trabajo nocturno y desorganización circadiana probablemente aumenta el riesgo de cáncer de mama.32 Posteriormente se publicaron varias revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre el tema. Tres revisiones llegaron a la conclusión de que la evidencia de asociación entre el trabajo nocturno y el cáncer de mama era insuficiente o limitada,33‑35mientras que cuatro mostraron que la exposición muy prolongada al trabajo nocturno (>20 años) se asociaba con alto riesgo de cáncer de mama.36‑39

Las revisiones sistemáticas que no hallaron apoyo suficiente para la asociación entre trabajo nocturno y cáncer de mama destacaron debilidades metodológicas y por consiguiente existe el riesgo de que los resultados se puedan explicar por sesgo, azar o factores de confusión.33

♦ Otros trastornos

Se hallaron dos revisiones sobre el trabajo por turnos nocturno y el cáncer de próstata. Una revisión sistemática de 2012 identificó cuatro estudios con resultados variados.41 Un metanálisis publicado en 2015 basado sobre ocho estudios indicó un aumento significativo del riesgo de cáncer de próstata.42 El riesgo relativo fue 1,24 (IC del 95% 1,05 – 1,46), con un 2,8% de aumento del riesgo por cada cinco años de duración del trabajo en el turno noche. Un metanálisis reciente también mostró aumento del riesgo de cáncer colorrectal con el trabajo en el turno noche.43.

♦ Mortalidad

Algunos de los metanálisis recientes sobre el trabajo por turnos y las enfermedades crónicas calcularon los índices de riesgo conjuntos para la mortalidad. Uno no encontró asociación significativa con la mortalidad cardiovascular,. 25 otro mostró un riesgo pequeño significativamente aumentado para la muerte cardiovascular, mientras que el índice de riesgo conjunto fue no significativo para la muerte relacionada con el cáncer y para la muerte por todas las causas.39

♦ Accidentes laborales

Se hallaron dos revisiones sistemáticas sobre accidentes laborales y trabajo por turnos. Los riesgos relativos estaban significativamente aumentados en todos los estudios (1,21 – 1,36), sin diferencia entre el trabajo por turnos rotativos y el trabajo nocturno permanente. Una revisión sistemática del trabajo nocturno y el trabajo por turnos en la industria petrolera en alta mar mostró resultados variados para los accidentes.13 Si bien la búsqueda bibliográfica no halló una revisión sistemática o un metanálisis sobre accidentes durante el traslado al trabajo y el trabajo nocturno, algunos estudios muestran aumento del riesgo para accidentes automovilísticos tras los turnos nocturnos.45 46

♦ Efectos del sueño insuficiente

Se define al sueño insuficiente como cuatro a siete horas de sueño por noche. El sueño insuficiente aumentó el riesgo de enfermedad coronaria, 47 48 ACV,49 50 diabetes tipo 2,30 51 obesidad/aumento de peso,52 53 y accidentes laborales.54 También se asoció con gran riesgo de depresión y mortalidad.55‑57 Por otra parte, una revisión sistemática no halló asociación entre el sueño insuficiente y el aumento de peso,58 y dos metanálisis no hallaron aumento del riesgo de cáncer de mama.38 59

♦ Efectos en la calidad del sueño

Se halló una significativa asociación entre la mala calidad del sueño y lesiones laborales,54 60 enfermedad coronaria,61 diabetes tipo 2,30 51 depresión,62 y hasta cierto grado con mortalidad por todas las causas, así como con mortalidad por enfermedad coronaria.63Algunos metanálisis examinaron síntomas específicos de insomnio y hallaron que las dificultades para dormirse se asociaron con diabetes tipo 2, mortalidad por todas las causas y mortalidad por enfermedad coronaria.51 63

Síntomas como la dificultad para continuar durmiendo y el despertar en la madrugada muestran resultados contradictorios, aunque una revisión sistemática informó gran riesgo de diabetes tipo 2 con las dificultades para mantener el sueño. 51 El sueño no reparador también se asoció con un 17% de aumento de la mortalidad por todas las causas.63

En resumen, existe evidencia moderada, pero no concluyente, sobre el vínculo entre trabajo por turnos y consecuencias adversas para la salud en lo que se refiere a enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, cáncer y accidentes laborales. Los resultados también sugieren que los horarios con trabajo nocturno pueden inducir mayores riesgos que los turnos de la mañana y la tarde. Datos similares, relacionados con enfermedades cardiometabólicas y accidentes, se observaron con el sueño insuficiente y el sueño de mala calidad.

♦ Mecanismos que vinculan el trabajo por turnos con resultados adversos para la salud

Es importante conocer mejor los mecanismos que vinculan el trabajo por turnos con resultados adversos para la salud, a fin de modo de poder dar prioridad a la planificación de los horarios, la legislación sobre las horas de trabajo, la pesquisa de biomarcadores y trastornos y las medidas para contrarrestarlos.

Los mecanismos propuestos por varias revisiones recientes 6‑67 son:

  • Mecanismos conductuales, tales como alteración de los hábitos alimentarios, estrés psicosocial relacionado con el equilibrio entre el trabajo y la vida privada.
  • Mecanismos fisiológicos, como el estrés cardiometabólico.

Un aspecto esencial que no siempre se tiene en cuenta es poder saber por qué algunas personas son más resilientes y toleran bien el trabajo por turnos, mientras que otras no.

♦ Mecanismos conductuales

Se cree que el trabajo por turnos altera varias costumbres, entre ellas la exposición a la luz, los hábitos alimentarios, los hábitos de sueño, la actividad física, el tabaquismo y el consumo de alcohol, pero pocas revisiones y metanálisis se ocuparon del tema. Aquellos que trabajan de noche están expuestos a más luz durante la noche y menos luz durante el día, que es cuando duermen. Esto presuntamente disminuiría las concentraciones de melatonina, lo cual aún no está comprobado.69

Dormir durante el día, por lo menos si se duerme en la oscuridad, puede cambiar la fase circadiana.70 Una revisión narrativa reciente informó que el trabajo por turnos se relacionaba con alimentación irregular, alimentación en la fase circadiana inapropiada y peor calidad de los alimentos.71 Aunque el consumo calórico total en el trabajo por turnos parece ser similar o levemente aumentado durante los turnos nocturnos, la evidencia indica que se consumen más hidratos de carbono y menos frutas.71 Parece ser que los trabajadores nocturnos comen varias colaciones pequeñas durante su vigilia, en fases circadianas que no son óptimas para las respuestas postprandiales (es decir, relacionadas con intolerancia a la glucosa y peores perfiles lipídicos en sangre).72

Un metanálisis reciente determinó que trabajar más de 48 horas semanales se vincula prospectivamente con mayor consumo de alcohol en relación con la semana laboral estándar de 35-40 horas.73 Existen algunas indicaciones de que los trabajadores por turnos refieren más tabaquismo 6,74 y realizan menos actividad física.75

♦ Estrés psicosocial

Los problemas con el trabajo por turnos también pueden provenir de la desorganización de los ritmos sociales.77 Trabajar en horarios y días que no encajan bien con los compromisos sociales y familiares del trabajador puede producir conflictos que conduzcan al desequilibrio entre el trabajo y la vida personal. Una revisión sistemática mostró estos efectos, que a su vez se asocian con mala salud subjetiva.77

El estrés laboral psicosocial también se relaciona con enfermedades crónicas, como la enfermedad coronaria.78 El trabajo por turnos se asoció asimismo con la clase socioeconómica baja.74 80 Por consiguiente, en los riesgos para la salud asociados con el trabajo por turnos puede en parte participar un gran estrés psicosocial, tanto laboral como de la vida privada.

♦ Mecanismos fisiológicos

Se postula que varios mecanismos fisiológicos asocian el trabajo por turnos con accidentes y mala salud. Los más reconocidos se mencionan a continuación.

 Desorganización circadiana

La mayoría de las hormonas reguladoras tienen fuertes vínculos con los ritmos diurnos. Algunas son mayormente reguladas por el sueño (testosterona, hormona de crecimiento y prolactina), mientras que otras están principalmente bajo influencia circadiana (cortisol y melatonina) o son afectadas por el consumo de alimentos y el ayuno (insulina).81 82Algunas hormonas también están influidas directamente por la luz (melatonina) y otras están coordinadas por el sueño y por el sistema circadiano (tirotropina y en cierto grado cortisol). Estudios experimentales muestran claramente que el horario alterado del sueño, de la alimentación y de la exposición a la luz, típico de los trabajadores por turnos produce una desorganización circadiana aguda de estas hormonas reguladoras.64

≈ Estrés neuroendocrino

Revisiones narrativas determinaron que la alteración del sueño a menudo se relaciona con el aumento leve y temporario de los sistemas de estrés neuroendocrino principales,86 así como al aumento de las respuestas al estrés.65 No se hallaron metanálisis sobre los trabajadores por turnos, pero hay indicios de que éstos sufren aumentos agudos de las hormonas relacionadas con el estrés y de la actividad simpática,6, 65 así como una alteración considerable de los ritmos diurnos de los procesos neuroendocrinos.

≈ Estrés cardiometabólico

Estudios experimentales muestran claramente que la alteración del sueño disminuye la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina y altera el equilibrio energético,64‑88Mientras que una revisión sistemática reciente de 22 estudios prospectivos sobre el trabajo por turnos avaló la disminución de la tolerancia a la glucosa causada por éste,28 un metanálisis de siete estudios de observación no mostró esto.89 El sueño insuficiente y el trabajo por turnos, principalmente cuando se trabaja de noche, facilitan el comer en la fase circadiana inconveniente; comer por la noche se relaciona con aumento de la lipidemia y de la resistencia a la insulina.90

Metanálisis recientes con 24 y 13 estudios92 93 y una revisión sistemática,94 mostraron que el sueño insuficiente se relaciona con mayor prevalencia de hipertensión. Por otra parte, un metanálisis reciente llegó a la conclusión de que la evidencia para una relación entre el trabajo por turnos y la presión arterial, así como la lipidemia, es insuficiente.28

Se prefieren determinaciones de 24 horas a una única medición, ya que los trabajadores por turnos no tienen las mismas caídas tensionales o variaciones diurnas de la coagulación sanguínea cuando duermen durante el día que cuando duermen de noche.6

Hay sólo unos pocos estudios sobre el trabajo por turnos y la función endotelial. Dos grandes estudios de observación mostraron que los trabajadores por turnos tienen aumentado el riesgo de niveles subclínicos de aterosclerosis y que los efectos ya se veían en ellos antes de los 40 años.95 96 En definitiva, el trabajo por turnos y la interrupción del sueño causan estrés metabólico,28 64 y los efectos son peores cuando se asocian con desorganización circadiana.64

≈ Alteración del funcionamiento inmunitario

El único metanálisis encontrado sobre sueño y marcadores inflamatorios incluyó 72 estudios. 7 Los análisis mostraron que la alteración del sueño y su duración insuficiente se relacionaban con aumento de las concentraciones sólo de algunos marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR) y la interleucina 6. Sin embargo, los metanálisis basados sobre estudios experimentales de manipulación del sueño no apoyaron esos datos.

Varios estudios experimentales muestran que el sueño ayuda a la reactividad de los linfocitos T 1 cooperadores y que la pérdida de sueño favorece la reactividad de los linfocitos T 2 cooperadores,97 98 al igual que en otros tipos de estrés. Varios estudios indican que la asociación de desorganización circadiana y privación de sueño aumenta los marcadores inflamatorios.84 101 Algunos estudios comprobaron que los trabajadores por turnos tienen mayores concentraciones de PCR y leucocitos circulantes que los trabajadores diurnos 102 103. Las inflamaciones e infecciones leves son factores de riesgo comprobados de trastornos cardiovasculares y metabólicos y pueden participar en los trastornos de salud asociados con alteraciones del sueño en el trabajo por turnos.

≈ Estrés celular

Estudios experimentales indican que la privación de sueño y el trabajo por turnos se relacionan con estrés celular. Algunos estudios en trabajadores por turnos sugieren aumento del estrés oxidativo, indicado por la alteración del equilibrio de los marcadores prooxidantes y antioxidantes.65 Una revisión narrativa publicada en 2016 determinó que la concentración extracelular de metabolitos, entre ellos el amiloide β y τ, aumenta en el cerebro durante la vigilia y disminuye durante el sueño.106 Las alteraciones del sueño también se relacionan con disminución de la eliminación de estos metabolitos.106 Datos en animales sugieren asimismo que la alteración del sueño reduce la integridad de la barrera hematoencefálica y permite la entrada de más sustancias al cerebro.107 Son necesarios más estudios sobre estos mecanismos de estrés y sería importante determinar si el trabajo por turnos se puede vincular con la causa de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

≈ Deficiencias cognitivas

Las deficiencias cognitivas y la seguridad son dos de las preocupaciones principales que genera el trabajo por turnos.44 108 El funcionamiento cognitivo se deteriora durante los períodos de vigilia prolongada y tras la restricción aguda del sueño.9‑112 Un metanálisis halló que los efectos más importantes son para la atención sostenida para tareas sencillas y hasta cierto grado para la memoria de trabajo, la memoria de corto plazo, la atención sostenida para tareas complejas y la velocidad de procesamiento.8 El sueño también es importante para las funciones de aprendizaje y la memoria asociativa.113 Un metanálisis de 18 estudios de personas mayores de 55 años halló que el sueño insuficiente re relacionaba con funcionamiento cognitivo global lento.9 Un metanálisis de 24 estudios que compararon personas con insomnio con otras con sueño normal determinó que aquellos con insomnio tenían más dificultades con la memoria episódica, la resolución de problemas y la memoria de trabajo, pero no sufrían deficiencias de otros procesos cognitivos.114

Una consecuencia fundamental del sueño insuficiente son las dificultades para despertarse y la variabilidad de la atención, especialmente para las tareas monótonas.39 115 Con mayor grado de privación de sueño, el rendimiento se vuelve muy inestable y fluctúa de niveles normales a errores graves.116 117

Cuando aumenta la necesidad de dormir se pueden interrumpir las funciones en zonas neurales específicas, así como la conectividad entre las zonas corticales, lo que produce la pérdida de funciones específicas o afecta gran número de funciones y conductas.

En una revisión sistemática reciente de 13 estudios, nueve determinaron que el trabajo por turnos conduce a peor rendimiento y a cometer errores.108 Otra revisión sistemática halló que el horario de trabajo prolongado y errático en médicos jóvenes eran causa de peor rendimiento122 .Estas horas de trabajo excesivas también aumentan el riesgo de accidentes vehiculares en el regreso tras horarios prolongados.45

Desde la perspectiva de la seguridad, los mayores factores de riesgo son los largos períodos de vigilia, los horarios nocturnos y el regreso a la casa, así como las semanas laborales con horas de trabajo excesivas.127

 Diferencias individuales en la resiliencia al trabajo por turnos

El trabajo por turnos no afecta a todas las personas por igual.66  La constitución genética es un importante factor que indica porqué algunas personas son más vulnerables al trabajo por turnos y al sueño insuficiente que otras. Polimorfismos en genes asociados con los procesos homeostáticos y los ritmos circadianos  también se relacionan con estas diferencias individuales.72‑131 El gen PER3, por ejemplo, se relaciona con múltiples variables fenotípicas asociadas con la calidad del sueño, el horario del mismo y la vulnerabilidad al sueño insuficiente.131 132 Se halló repetidamente que las personas con el polimorfismo de PER3 largo (PER3−/5) prefieren la mañana y los trabajadores nocturnos con este polimorfismo están más cansados y tienden a tener fases circadianas más temprano, lo que indica la falta de adaptación al trabajo nocturno.72 132

Estos datos indican que los fenotipos más aptos para tolerar el trabajo por turnos son los tipos más resilientes a la pérdida de sueño por la mañana 132 133y aquellos con capacidad para dormir en diferentes momentos del día.66

Aunque los conocimientos sobre aspectos que pueden contribuir a la adaptación al trabajo por turnos en el corto plazo están aumentando, no se sabe lo suficiente sobre las características del trabajo por turnos que disminuyen o aumentan el riesgo de contraer enfermedades a través de períodos más prolongados. Existen grandes diferencias individuales en la vulnerabilidad al trabajo por turnos. La evidencia actual indica que las personas que no pueden conciliar el sueño durante el día, dormir siestas o adaptar su fase circadiana a los cambios de turnos, así como los que son sensibles al sueño insuficiente, deben tener cuidado con el trabajo por turnos.

♦ Estudios intervencionistas

Una revisión sistemática publicada en 2014 identificó 44 estudios que examinaron intervenciones organizativas e individuales para mejorar el sueño y la salud relacionada con el trabajo nocturno.134 Las intervenciones organizativas se ocupaban de las características de los sistemas por turnos. Las estrategias individuales se centraron en la exposición controlada a la luz (durante el turno noche), medidas conductuales paliativas (como actividad física y educación para la salud) y medidas farmacológicas paliativas (como melatonina e hipnóticos134). La única intervención organizativa que tendió a mostrar efectos positivos sobre el sueño fue la rotación de los turnos (es decir, mañana-tarde-noche); sin embargo, sólo tres de seis estudios mostraron mejoría significativa. La exposición a la luz intensa durante los turnos nocturnos combinada con anteojos que bloqueaban la luz durante el tiempo libre pareció favorecer la adaptación al trabajo por turnos, lo que a su vez tuvo efectos favorables sobre el sueño.134 No obstante, los datos fueron contradictorios. Aunque la luz puede mejorar el estado de alerta y la adaptación en los turnos nocturnos, también podría causar desorganización circadiana y aumentar el riesgo de cáncer.83

Las intervenciones conductuales y farmacológicas mostraron efectos poco uniformes sobre los indicadores de salud en los trabajadores por turnos.134 Una revisión sistemática publicada en 2014 halló evidencia de baja calidad para la melatonina como medida paliativa contra los problemas de sueño tras un turno nocturno.135 No se llegó a ninguna conclusión sobre la eficacia de los hipnóticos. 135 Aunque no hay evidencia sólida sobre el efecto de la cafeína para mitigar el sueño durante los turnos nocturnos, 135  una revisión sistemática de estudios de trabajo por turnos simulado indicó que la cafeína podría ser eficaz para mejorar la vigilia en los trabajadores por turnos.112

Como ya se mencionó, una revisión sistemática halló que el tiempo de recuperación corto (<11 hs) entre los turnos se asoció con más perturbaciones del sueño.17 Dos revisiones sistemáticas.77 137 Debido a la falta de buena metodología, no se logró determinar si ciertos aspectos del trabajo por turnos se asociaban con problemas de salud. 137 Aún así se llegó a la conclusión de que un cambio de la rotación hacia adelante en lugar de hacia atrás y de la rotación lenta a la rápida mejoraba levemente los índices de salud subjetiva.77

La siesta programada se emplea con frecuencia para aliviar el cansancio intenso durante el trabajo nocturno y los turnos de trabajo prolongados. Si bien una revisión sistemática reciente no avaló el valor de siestas breves durante el turno noche,138  sólo uno de los estudios fue aleatorizado controlado.

Estudios recientes indican que los trastornos del sueño, como la apnea del sueño, son frecuentes entre quienes trabajan por turnos. 139 140 Es factible que estos trastornos aumenten el riesgo de mala salud y de accidentes laborales en el trabajo por turnos. Aunque existen pocos datos, es probable que la pesquisa y el tratamiento de los trastornos del sueño sean útiles para mejorar la seguridad y la salud de los trabajadores por turnos.

En general, los estudios intervencionistas para mitigar los efectos adversos sobre la salud del trabajo por turnos fueron de escasa calidad. La falta de estudios aleatorizados controlados limita la posibilidad de sacar conclusiones basadas sobre la eficacia de las intervenciones. El mejor método para mejorar el sueño parece ser el empleo de turnos rotativos hacia adelante y permitir un mínimo de por lo menos 11 horas de recuperación entre los turnos.

 Conclusiones

Esta revisión destaca las asociaciones entre trabajo por turnos y trabajo nocturno y accidentes y lesiones laborales, menor rendimiento o en el trabajo, obesidad y aumento de peso, diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, ACV y cáncer de mama, de próstata y colorrectal. Sin embargo, las revisiones sistemáticas y los metanálisis también muestran contradicciones entre los estudios o bien el número de estudios es pequeño. Muchos de los estudios son sesgados debido a la baja calidad de la evaluación de la exposición, lo que puede haber causado la clasificación equivocada de la exposición al trabajo por turnos y al trabajo nocturno. Por lo tanto se carece de evidencia suficiente para determinar que el trabajo por turnos sea un factor causal de enfermedad crónica.6

Las relaciones entre trabajo por turnos y enfermedades crónicas se corresponden con los datos de metanálisis y revisiones sistemáticas de estudios sobre el sueño insuficiente, lo que avala la suposición de que el sueño quizás sea un mecanismo que genere resultados adversos para la salud entre los trabajadores por turnos. Además, la revisión de los posibles mecanismos muestra apoyo experimental para la privación del sueño y la mala calidad del mismo como causantes de estrés cardiometabólico y deficiencia cognitiva. Estos son probablemente factores subyacentes del aumento del riesgo de accidentes, obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria observados en el trabajo por turnos.

No obstante, hay apoyo epidemiológico insuficiente para el estrés cardiometabólico y las deficiencias cognitivas en el campo de los estudios del trabajo por turnos y no se ha podido determinar un vínculo causal entre el trabajo por turnos, las perturbaciones del sueño y los riesgos para la salud. Las revisiones sistemáticas en la programación de los turnos y las estrategias individuales para mitigar los problemas de sueño y vigilia y los riesgos para la salud asociados con el trabajo por turnos mostraron resultados contradictorios, que limitaron la posibilidad de sacar conclusiones sobre su eficacia. El mejor método para mejorar el sueño en los trabajos por turnos es tener un sistema de turnos rotativos hacia adelante (día-tarde-noche) y evitar los períodos de recuperación demasiado cortos (<11 hs).

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

Tratamiento de la Hipertensión Leve en Adultos

Tratamiento de la hipertensión arterial leve en adultos

Este artículo analiza la evidencia basada en el diagnóstico, el empleo o no de fármacos, las metas terapéuticas y las estrategias para el tratamiento de los pacientes con hipertensión leve

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Autor: Viera AJ, Hawes EH  Management of mild hypertension in adults

Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90197&uid=609377&fuente=inews

La mayoría de los hipertensos sufren hipertensión leve

Resumen La hipertensión arterial es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y afecta a uno de cada tres adultos. La mayoría de los estudios con antihipertensivos incluyen pacientes con hipertensión de moderada a grave.

Los datos agrupados de estudios con gran proporción de participantes con hipertensión leve muestran que el tratamiento de estos pacientes reduce significativamente el ACV, la muerte por enfermedad cardiovascular y la mortalidad total.

INTRODUCCIÓN

La hipertensión es la mayor amenaza a la carga global de enfermedad y contribuye con unos 9,4 millones de muertes al año.1 La morbimortalidad debida a enfermedad cardiovascular está en relación directa con el grado de aumento de la presión arterial (PA). La hipertensión arterial leve se define como una presión arterial sistólica (PAS) de 140 – 159 mm Hg o una presión arterial diastólica (PAD) de 90 – 99 mm Hg. El término “leve” se refiere a las cifras de la PA y no a su grado de importancia clínica o sanitaria. Debido a que en la actualidad la mayor parte de las personas con hipertensión sufren hipertensión “leve”, es importante saber cómo atender a estos pacientes.

INCIDENCIA, PREVALENCIA Y COSTOS

La hipertensión es la situación más frecuente en la práctica clínica y afecta a una de cada tres personas mayores de 18 años sin diferencias entre los sexos. Aumenta con la edad ya que afecta al 7% de la población entre los 20 y 34 años, al 54% entre los 55 y 64 años y a casi el 80% de los mayores de 75 años en los EEUU. Debido a su alta frecuencia produce un impacto importante en los costos de salud.5

CONCIENCIA Y CONTROL

En los EEUU aumentó la proporción de pacientes que tienen conciencia de ser hipertensos (82%), el 75% está medicado y aun así, el 47% no ha mejorado.6 7 Dentro de las medidas preventivas el tratamiento de la PA es lo más beneficioso que pueden ofrecer los médicos, ya que por cada 10% de aumento en el tratamiento se previenen 14.000 muertes prematuras.9

FUENTES Y CRITERIOS DE SELECCIÓN

Se recurrió a Medline, se incluyeron revisiones sistemáticas relevantes y estudios aleatorios controlados y se priorizaron los de gran número de participantes, los de alta calidad y los más recientes.

DIAGNÓSTICO DE HIPERTENSIÓN

La USPSTF (United States Preventive Services Task Force) recomienda pesquisar a todos los adultos mayores de 18 años para detectar hipertensión. La misma institución recomienda el control anual de la PA en personas mayores de 40 años y en aquellas con riesgo aumentado de hipertensión (presión en el límite superior de la normalidad, sobrepeso y obesidad y afroamericanos).12

El diagnóstico en el consultorio se debe basar sobre por los menos dos mediciones que registren aumento de la PA. Una lectura de aumento de la PA en la visita inicial se debe confirmar en una visita posterior, preferentemente con por lo menos dos mediciones separadas por más de un minuto.11-15

El registro de la PA en el consultorio se debe efectuar dos veces, separadas por más de un minuto de intervalo y si está aumentada se confirmará en una próxima visita.11-15 En el paciente con gran aumento de la PA y signos de lesión de órgano blanco, el diagnóstico se puede efectuar sin se lo considerará hipertenso sin necesidad de futuras lecturas.

Se utilizará un manguito de tamaño adecuado y el registro se hará con el paciente sentado, los pies apoyados en el suelo y el brazo a la altura del corazón. El paciente no debe haber recibido nicotina ni cafeína durante los 30 minutos previos al registro de la presión.

Para evitar el fenómeno de bata blanca se recomienda el registro ambulatorio de la presión durante 24 hs en el paciente con valores altos de presión, antes de iniciar tratamiento farmacológico.12 17

El monitoreo ambulatorio de la PA contribuye a evitar la clasificación errónea de las personas como hipertensas, lo que reduce el tratamiento antihipertensivo injustificado.12 18Es más probable que esta clasificación equivocada se produzca con cifras tensionales más próximas al umbral diagnóstico (es decir, 140/90 mm Hg). Cuando el monitoreo ambulatorio no es posible, el control sistemático de la presión en el domicilio es otra estrategia para obtener mediciones fuera del consultorio.12 19

Las mediciones fuera del consultorio pueden ser importantes para los pacientes con registros levemente aumentados en el consultorio, que tienen mayor probabilidad de sufrir hipertensión de bata blanca. Por ejemplo, hasta el 20% de los pacientes con presión aumentada en el consultorio tienen presión normal en los controles ambulatorios.20Numerosos estudios muestran que la PA ambulatoria pronostica mejor la evolución de la enfermedad cardiovascular y que el riesgo de enfermedad cardiovascular entre pacientes con hipertensión de bata blanca es lo suficientemente bajo como para no justificar el tratamiento antihipertensivo para la mayoría.21-24

Sin embargo, los datos sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular entre pacientes con hipertensión de bata blanca son contradictorios y el riesgo varía según varios factores, entre ellos si reciben o no tratamiento.25-28

DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN LEVE

La hipertensión se puede clasificar sobre la base de los valores obtenidos en el consultorio (Cuadro).

Cuadro. Clasificación de los valores de la presión arterial en adultos

Clasificación PAS (mm Hg) PAD (mm Hg) Tratamiento
Normal < 120 < 80 Estilo de vida saludable, recomendaciones para mantener una PA óptima
Pre hipertensión 120-139 80-89 Estilo de vida saludable, recomendaciones para prevenir la hipertensión
Estadio 1: hipertensión leve 140-159 90-99 Estilo de vida saludable, fármacos antihipertensivos
Estadio 2: hipertensión moderada a grave ≥ 160 ≥ 100 Estilo de vida saludable, fármacos antihipertensivos

Aceptado por el reporte 7 del Joint National Committee

La clasificación de la clase de presión de cada paciente se puede emplear como orientación para el tratamiento. Como ya se mencionó, la hipertensión leve se define como la PAS en el consultorio de 140 – 159 mm Hg o la PAD de 90 – 99 mm Hg, y ninguna debe ser de 160/100 mm Hg o mayor.11 Es útil recordar que la hipertensión es un factor de riesgo o un signo más que una enfermedad, y la definición más práctica de hipertensión es el nivel de presión por encima del cual el tratamiento confiere beneficio apreciable.

Beneficios generales del tratamiento

En estudios clínicos, el tratamiento con antihipertensivos se asoció con la disminución del 35-40% de la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV), la disminución del 20-25% del infarto de miocardio y de más del 50% de la insuficiencia cardíaca.29 Estos datos avalan el tratamiento con fármacos para disminuir la PA a fin de prevenir la morbimortalidad asociada con la hipertensión. Es interesante que estos estudios reclutaron pacientes con enfermedad cardiovascular comprobada (de modo que el tratamiento antihipertensivo representaría prevención secundaria) o pacientes con hipertensión moderadamente grave o con niveles más altos de riesgo cardiovascular.

Ningún estudio analizó la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular entre pacientes exclusivamente con hipertensión leve. Es improbable que se efectúe un estudio controlado por placebo acerca del tratamiento de la hipertensión leve, ya que se necesitarían muchos años para acumular suficientes episodios como para sacar conclusiones sobre mortalidad.

Los beneficios del descenso de la PA en personas con hipertensión leve, por lo tanto, no son claros. Esto es problemático, ya que alrededor de la mitad de los pacientes tratados con antihipertensivos sufren hipertensión leve.30 31 La mayoría de los antihipertensivos se evaluaron para la prevención secundaria en pacientes con hipertensión, no exclusivamente en aquellos con hipertensión leve para la prevención primaria. Por lo tanto, los beneficios de los tratamientos antihipertensivos para la prevención secundaria a menudo se extrapolan a la prevención primaria.

El JNC-8 proporcionó una actualización basada en la evidencia de las metas del tratamiento antihipertensivo en 2014.32 El informe indica que, en la población general de 60 años y más, el tratamiento antihipertensivo se debe comenzar con PAS de por lo menos 150 mm Hg o presión diastólica de por lo menos 90 mm Hg.28 Para pacientes menores de 60 años, sobre la base de la opinión de especialistas, la recomendación fue iniciar el tratamiento con PAS de 140 mm Hg o más o PAD de 90 mm Hg o más.32 En la población de 18 o más años con nefropatía crónica o diabetes, se recomienda iniciar el tratamiento con PAS de 140 mm Hg o más o PAD de 90 mm Hg o más.32

A pesar de que estas recomendaciones se efectuaron con el máximo nivel de evidencia basadas sobre estudios aleatorizados controlados de gran calidad y metaanálisis disponibles en ese momento, entre los especialistas designados para el JNC-8 hubo controversias.33

El importante estudio Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT), publicado en 2015, ofrece conocimientos sobre las metas del tratamiento antihipertensivo a pesar de no ser un estudio sobre el tratamiento de la hipertensión leve.34 Se aleatorizaron 9361 personas de 50 o más años con PAS de 130 mm Hg o más y enfermedad cardiovascular comprobada (20% de los participantes) o aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (61% de los participantes), pero sin diabetes, para una meta de PAS inferior a 120 mm Hg (tratamiento intensivo) o inferior a 140 mm Hg (tratamiento estándar).34

Los medicamentos se ajustaron mensualmente en cada rama para la meta tensional predeterminada. Al efectuar la aleatorización, la recomendación fue comenzar con dos o tres fármacos, empleando la combinación de un diurético tiacídico (preferentemente clortalidona) y/o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina (pero no ambos), y/o un bloqueador de los canales de calcio (preferentemente amlodipina). El criterio principal de valoración compuesto fue el infarto de miocardio, otro síndrome coronario agudo, ACV, insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares. Al inicio, el 91% de los participantes ya recibían tratamiento antihipertensivo y su PA media era 140/78 mm Hg con PAS inferior a 145 mm Hg en el 66%.

En el seguimiento a un año, la media de la PAS fue 121 mm Hg en el grupo de tratamiento intensivo y 136 mm Hg en el grupo de tratamiento estándar. Dado que la tasa del criterio principal de valoración compuesto fue significativamente menor en el grupo de tratamiento intensivo que en el de tratamiento estándar (1,65% 2,19% por año), el estudio se suspendió tras una mediana de seguimiento de aproximadamente 3,3 años. La mortalidad por todas las causas también fue un 27% menor en el grupo de tratamiento intensivo. Los efectos adversos del tratamiento (hipotensión, síncope, alteraciones electrolíticas y daño renal agudo) fueron mayores en el grupo de tratamiento intensivo.

Alrededor de la mitad de los participantes del grupo de tratamiento intensivo no logró una PAS <120 mm Hg. También es importante señalar que los registros de la PA en el consultorio se tomaron con los participantes en posición adecuada, con un monitor automático que fue preajustado para esperar cinco minutos antes de realizar la medición y para tomar automáticamente un promedio de tres mediciones consecutivas sin un observador presente. Esta estrategia ayuda a mitigar el efecto de bata blanca.35

El trabajo mostró que para ciertos pacientes no diabéticos con enfermedad cardiovascular comprobada o con aumento del riesgo de la misma, una meta tensional más baja disminuye los episodios de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, estos datos quizás no sean aplicables a una gran proporción de pacientes con hipertensión leve en la prevención primaria.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN LEVE

En general, el tratamiento con antihipertensivos mostró efectos favorables en todos los criterios de valoración.

Metaanálisis de estudios sobre hipertensión leve

Dos revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes de gran calidad se efectuaron específicamente para evaluar el beneficio del descenso de la PA en pacientes con hipertensión leve.37 38 Ambas revisiones incluyeron estudios aleatorizados de por lo menos un año de duración, donde por lo menos el 80% de los pacientes sufría hipertensión leve sin enfermedad cardiovascular manifiesta.

La enfermedad cardiovascular se definió como infarto del miocardio, angina de pecho, cirugía de derivación aortocoronaria, angioplastia intraluminal coronaria, ACV, accidente isquémico transitorio, cirugía carotídea, cirugía arterial periférica, claudicación intermitente o insuficiencia renal. En cada estudio, la rama activa, que incluía un antihipertensivo, se comparó con ningún tratamiento activo o con otro tratamiento.

La primera revisión incluyó cuatro estudios, 39-42 publicados entre 1946 y 2011, con 8912 participantes. Los metaanálisis mostraron que el tratamiento con antihipertensivos en relación con ningún tratamiento no provocó reducción significativa de la mortalidad total o el ACV.37 Además, el tratamiento en relación con el placebo no redujo la enfermedad coronaria total o los episodios cardiovasculares totales en estos análisis.37

Los datos sobre los abandonos del tratamiento y los efectos colaterales en el subgrupo de pacientes con hipertensión leve son limitados.

En febrero de 2015 se finalizó la segunda revisión sistemática aplicando el mismo protocolo empleado para la primera revisión, pero limitado desde mayo de 2011 hasta junio de 2014 a fin de actualizar la evidencia.38

Datos de pacientes de 10 estudios de Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) y datos agregados de otros tres estudios se obtuvieron para 15266 pacientes con hipertensión en fase 1 sin enfermedad cardiovascular preexistente. La mayoría de los 6361 pacientes de los estudios BPLTTC padecían diabetes. Su PA media fue 146/84 mm Hg. En los estudios no-BPLTTC, ningún paciente sufría diabetes ni recibía tratamiento antihipertensivo previo.

Una posible limitación de la revisión de 2012 es que la mayoría de los pacientes de los estudios incluidos estaban recibiendo medicamentos como los β bloqueantes que ya no se recomiendan como tratamiento de primera línea para la hipertensión no complicada.37 En la revisión de 2015,38 esta limitación se atenuó al incluir estudios de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina versus placebo, bloqueadores de los canales de calcio versus placebo, diuréticos versus placebo y tratamientos antihipertensivos más intensivos frente a tratamientos menos intensivos.

En general, el tratamiento con antihipertensivos mostró efectos favorables en todos los criterios de valoración.

El agrupamiento de los resultados de estos estudios mostró que el tratamiento antihipertensivo en pacientes con hipertensión leve probablemente previene episodios cardiovasculares, especialmente ACV y mortalidad.39-51

Los abandonos fueron igualmente frecuentes en ambos grupos, el activo (337 de 1582) y el de control (357 de 1583). Sin embargo, los abandonos debidos a efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo terapéutico que en el grupo placebo en el estudio ADVANCE, el único que publicó estos datos. Los motivos fueron tos, mareos, hipotensión o algún episodio adverso grave.

Metaanálisis de estudios con estratificación según los valores iniciales de la presión arterial

Además de las revisiones sistemáticas que agrupan datos de los estudios aleatorizados de pacientes con hipertensión leve, otros agruparon a todos o casi todos los estudios de pacientes hipertensos con criterios de valoración de enfermedad cardiovascular o muerte y en sus metaanálisis proporcionan resultados estratificados según los valores tensionales previos al tratamiento.52 53 En uno de estos análisis, en los que se incluyeron siete estudios, los pacientes con PAS previa al tratamiento de 140-149 mm Hg tuvieron una disminución del riesgo relativo de 0,15 (intervalo de confianza del 95% 0,06 – 0,24) para episodios de enfermedad coronaria cuando se trataron con antihipertensivos.52

Los resultados agrupados, estratificados, de ocho estudios con estos valores de PAS previa al tratamiento mostraron una reducción relativa del riesgo de 0,23 para ACV. En general, no existieron diferencias significativas en las estimaciones agrupadas de reducción del riesgo basadas sobre los valores previos al tratamiento de la PAS o la PAD, incluso hasta valores de 110/70 mm Hg. Cuando los resultados se estratificaron según la prevención primaria o secundaria, no se observó diferencia significativa en las reducciones del riesgo.

Otra revisión sistemática publicada en 2015 identificó 123 estudios de tratamiento antihipertensivo y tampoco halló un umbral por debajo del cual el tratamiento ya no parecía reducir el riesgo.53 Entre 4365 pacientes cuya PAS inicial era 140-149 mm Hg agrupados de siete de los trabajos, el tratamiento antihipertensivo redujo el riesgo de episodios cardiovasculares graves en el 21% (13% – 28%) por cada 10 mm Hg de reducción de la PAS.53 No se observaron diferencias significativas en esta reducción del riesgo a través de los diferentes valores tensionales iniciales.

Valores de PA versus riesgo global

El enfoque actual en el tratamiento de la PA es diagnosticar y ofrecer tratamiento sobre la base de un nivel umbral (por ejemplo, la PA promedio en el consultorio >140/90 mm Hg). Para pacientes con aumento de la PA de moderado a alto (por ejemplo, >160/100 mm Hg) o que ya tienen signos de daño de órganos blanco (como hipertrofia ventricular izquierda) este enfoque brinda suficiente beneficio neto (es decir, los beneficios superan a los posibles daños).

Para pacientes con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular (que incluye a mucha gente más joven), una reducción de riesgo relativo proporcionalmente equivalente para un determinado resultado quizás no ofrezca un equilibrio apropiado de posible beneficio versus posible daño. Por ejemplo, una mujer afroamericana de 40 años, no fumadora, con PA en el consultorio de 144/72 mm Hg sin otros factores de riesgo tiene un riesgo estimado a 10 años del 1-2% para enfermedad cardíaca o ACV. Reducir este riesgo en el 20% con tratamiento antihipertensivo ofrecería una reducción del riesgo absoluto de sólo el 0,2-0,4%. Por ello, para pacientes con hipertensión leve con riesgo general bajo, el tratamiento podría no valer la pena, debido a sus posibles inconvenientes.

Otro motivo por hace que el enfoque basado sólo sobre el umbral pueda ser subóptimo es que a los pacientes con valores de PA “limítrofes” o con hipertensión leve quizás no se les ofrezcan antihipertensivos a pesar de tener riesgo alto de enfermedad cardiovascular. Consideremos un hombre de 65 años con PA de 135/75 mm Hg, diabetes y dislipidemia, cuyo riesgo a 10 años de un episodio de enfermedad cardiovascular es del 35%. Los antihipertensivos ofrecerían una reducción del riesgo absoluto considerable (del alrededor del 7%), pero sobre la base de un enfoque sólo del umbral tensional no calificaría para el tratamiento según muchas de las recomendaciones.

En un análisis de datos de dos grandes estudios de cohortes, entre adultos de 45-64 años al inicio, que no recibían tratamiento antihipertensivo (n=14856), el 56% los episodios de enfermedad cardiovascular durante los 10 años siguientes se produjo en personas con PAS < 140 mm Hg (y por lo tanto no idóneas para tratamiento según los valores de su PA).54 Asimismo, el riesgo pronosticado de enfermedad cardiovascular a 10 años del 7,5% o más tuvo más sensibilidad y especificidad que el tratamiento según el umbral de valor de la PAS. El enfoque basado sobre el riesgo podría ofrecer mejor equilibrio de beneficios y riesgos, además de distribuir los recursos para el tratamiento de la PA de manera más equitativa y racional.31

ELECCIÓN DEL MEDICAMENTO

Cuando se decide tratar la hipertensión leve, existen varios medicamentos de primera línea. 17 32 Las recomendaciones JNC-8 aconsejan el tratamiento inicial con un diurético tipo tiazida, un bloqueador de los canales de calcio, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, o un bloqueador del receptor de angiotensina.32 En los pacientes con nefropatía crónica, se recomienda un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina.32

Antes de la publicación en 2002 del estudio Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attacks Trial (ALLHAT),55 56 se sabía que el tratamiento antihipertensivo podía disminuir la morbimortalidad en relación con el placebo,57-59 pero faltaba evidencia para aclarar cuál era el mejor antihipertensivo inicial. El estudio ALLHAT incorporó 33357 pacientes con por lo menos un factor de riesgo de enfermedad coronaria y comparó directamente los efectos de la clortalidona 12,5 – 25 mg/día, la amlodipina 2,5 – 10 mg/día o el lisinopril 10 – 40 mg/día con una duración media del estudio de 4,9 años. El estudio no mostró diferencia entre las ramas con respecto al criterio principal de valoración combinado de enfermedad coronaria o infarto de miocardio mortales o los criterios de valoración secundarios combinados de mortalidad por todas las causas, ACV, y enfermedad coronaria.

No obstante, se comprobó una mayor tasa de insuficiencia cardíaca en pacientes que recibían bloqueadores de los canales de calcio en relación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o la clortalidona.

Los diuréticos tiazídicos pueden causar hiperuricemia, hiperglucemia, hiponatremia e hipopotasiemia. La incidencia y gravedad de estas complicaciones es baja si se emplean dosis bajas de tiacidas.59-62 A pesar del riesgo de efectos adversos, los diuréticos tiacídicos son relativamente seguros y bien tolerados.63 Se deben controlar los electrolitos periódicamente.

Considere otro fármaco cuando en el paciente que recibe bloqueadores de los canales de calcio aparece edema o ante la evidencia de insuficiencia cardíaco o el alto riesgo de la misma.17 64 Una a dos semanas después de comenzar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y periódicamente a partir de entonces se deben controlar la función renal y la potasiemia.65 El aumento de hasta el 30% de la creatininemia está dentro de los límites aceptables para continuar el tratamiento.65 66

Los β bloqueantes no se recomiendan para el tratamiento inicial de la hipertensión no complicada debido a la evidencia contradictoria sobre su beneficio.

Es necesaria más evidencia sobre la importancia terapéutica delos agonistas α2-adrenérgicos centrales, los antagonistas adrenérgicos de acción periférica, los  antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides, los diuréticos del asa y los vasodilatadores directos.

Modificaciones de los hábitos de vida

Varias modificaciones de los hábitos de vida disminuyen la PA y se las recomienda como parte del tratamiento de todos los pacientes hipertensos.11 68 Entre estas recomendaciones se encuentran el plan de alimentación Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH),69la disminución del consumo de sodio, 70-72,72 73 la disminución del consumo de alcohol,74 75 y el adelgazamiento cuando hay sobrepeso 76 77. La dieta DASH es rica en potasio, magnesio y calcio obtenido de frutas, verduras y productos lácteos descremados. En estudios aleatorizados se halló disminución significativa de la PA durante hasta 18 meses en pacientes que seguían la dieta DASH.78 79 Desafortunadamente, muchos pacientes no logran comenzar y sostener cambios de conducta.

La adopción simultánea de múltiples recomendaciones sobre hábitos de vida puede ser suficiente para el descenso de la hipertensión leve. Por ejemplo, en el estudio PREMIER, se aleatorizó a 810 adultos con hipertensión leve (fase 1) que no recibían antihipertensivos a 1) sólo consejos; 2) adelgazamiento, aumento de la actividad física y disminución del consumo de sodio y alcohol; o 3) esto último más la dieta DASH.79 80 El criterio principal de valoración fue el cambio en la PAS a seis meses.

En relación con el grupo control, la PAS media disminuyó 3,7 mm Hg para los participantes del grupo de múltiples cambios de los hábitos de vida (P<0,001) y 4,3 mm Hg para los múltiples cambios de los hábitos de vida más la dieta DASH (P<0,001). La prevalencia de hipertensión disminuyó del 38% al 12% en el grupo de múltiples cambios de los hábitos de vida más el grupo DASH (P<0,001) en relación con la disminución del 26% en el grupo de sólo consejos. Estos datos no se pueden generalizar debido a los criterios de exclusión y el carácter voluntario de los participantes. Se debe tener en cuenta que alrededor del 20% de los pacientes con hipertensión en fase 1 progresarán a fase 2 en los siguientes cuatro años si no reciben tratamiento.81

ESTRATEGIAS PARA LA NORMALIZACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL

Aunque normalizar la PA en los pacientes con hipertensión leve podría parecer más fácil que para la hipertensión más grave, puede ser sin embargo problemático. La capacidad de los pacientes para adoptar cambios en sus hábitos de vida depende de mucho más que unos breves consejos. Cuando se receten medicamentos, la evidencia muestra que la persistencia en el tratamiento es subóptima.82-85 La hipertensión leve, en especial, se puede asociar con fracaso para persistir con el tratamiento.85

Existen numerosas estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento, siendo las más exitosas un sistema exhaustivo con incorporación de principios de políticas demográficas.87-89 En Kaiser-Permanente Northern California, por ejemplo, el empleo de un programa exhaustivo con múltiples componentes para el descenso tensional produjo una mejora notable de la hipertensión, del 36,8% entre 2001 y 2009, habiendo normalizado su PA más del 80% de los pacientes hipertensos.89

RECOMENDACIONES

El JNC-8 de los EEUU publicó una fuerte recomendación (grado A) para tratar a los pacientes de 60 o más años con PAS de 150 mm Hg o más o PAD de 90 mm Hg o más (es decir, el límite superior de la hipertensión leve).32 Estos pacientes tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular debido a su edad. Para los pacientes de 30-59 años, la recomendación es tratar con una PAD de 90 mm Hg o más. También se recomienda tratar a los pacientes menores de 60 años cuando la PAS es de 140 mm Hg o más, pero esta recomendación se basa sobre la opinión de especialistas.

Las recomendaciones NICE más recientes del Reino Unido aconsejan el tratamiento antihipertensivo para los pacientes menores de 80 años con hipertensión en fase 1 si sufren enfermedad cardiovascular comprobada, diabetes, nefropatía, o daño de órganos blanco.17 También recomiendan tratar a los pacientes si su riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años es del 20% o mayor. Para los pacientes con hipertensión leve con menor riesgo o sin daño de órganos blanco, nefropatía o diabetes, las recomendaciones aconsejan basar la decisión en una evaluación más detallada del daño de órganos blanco.

Las recomendaciones de la European Society of Hypertension señalan que la evidencia para tratar pacientes con hipertensión leve es limitada, pero que postergar el tratamiento aumenta el riesgo total.90 Las recomendaciones aconsejan comenzar el tratamiento antihipertensivo, incluso en pacientes con menor nivel de riesgo, si un período razonable de modificaciones de los hábitos de vida no es eficaz.

CONCLUSIONES

El tratamiento de los pacientes con hipertensión leve sin enfermedad cardiovascular comprobada debe comenzar con recomendaciones sobre los hábitos de vida. Para los pacientes con bajo riesgo general, postergar el tratamiento farmacológico puede ser razonable, especialmente si el descenso de la PA se logra con modificaciones de los hábitos de vida, como adelgazamiento, ejercicio o cambios en la alimentación. Para pacientes sin daño de órganos blanco o con bajo riesgo, se debe confirmar la hipertensión con controles fuera del consultorio antes de iniciar el tratamiento antihipertensivo. Dada la evidencia de baja calidad disponible para el tratamiento de la hipertensión leve, es importante considerar el costo del tratamiento y los beneficios y efectos colaterales posibles cuando se toma una decisión compartida con los pacientes.

Entre pacientes con daño de órganos blanco o gran riesgo general de enfermedad cardiovascular, se debe recomendar tratamiento farmacológico y, sobre la base del estudio SPRINT, se debe tener como meta una PA más baja (<120/80 mm Hg) si se puede evaluar la PA mediante la medición automática en el consultorio y con atención cuidadosa a los efectos colaterales. Entre los pacientes con diabetes o con riesgo intermedio de enfermedad cardiovascular, considere el tratamiento farmacológico para una meta <140/90 mm Hg.

Una vez que se decidió administrar antihipertensivos, las estrategias basadas en la evidencia para ayudar a los pacientes a lograr la PA deseada son el control sistemático de la PA en el hogar y el ajuste de los fármacos por el farmacéutico.91 92 La adherencia terapéutica será mejor con el empleo de fármacos de bajo costo, tomados una vez al día.9

 

 

Resistencia a la Insulina y Enfermedades Crónicas

Alcance de un problema ignorado en el modelo tradicional | 12 DIC 16

Hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y enfermedades crónicas

Un vínculo con una causa común subyacente a muchas enfermedades crónicas del presente

Autor: Jason Fung, Amy Berger Journal of Insulin Resistance. Fuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=90130&uid=609377&fuente=inews

Introducción

A principios del siglo XX los agentes infecciosos fueron las principales causas de la enfermedad. Las  tres principales causas de muerte fueron: neumonía, tuberculosis e infecciones gastrointestinales. Como resultado de las mejoras en el saneamiento público y de los avances en los agentes antimicrobianos esas enfermedades son ahora más raras y fáciles de tratar. En el siglo XXI, las infecciones agudas han sido reemplazadas por las enfermedades cardiovasculares (CVD), el cáncer y las complicaciones diabéticas como las causas más comunes de muerte.

La explosión del conocimiento en genética llevó al descubrimiento de muchas enfermedades que resultaron de mutaciones genéticas únicas. Sin embargo, muchas enfermedades crónicas modernas, no infecciosas – las llamadas “Enfermedades de la Civilización” – no encajan en el paradigma ‘un gen, una enfermedad’. La genética obviamente desempeña un papel en la susceptibilidad a la enfermedad, pero, el ascenso meteórico de la frecuencia estas enfermedades modernas no puede ser el resultado de la genética sola. Más que “genes desafortunados”, estas condiciones son el resultado de procesos metabólicos y del descarrilamiento de la fisiología por la mala alimentación, alteración los ritmos circadianos, pobre manejo del estrés, actividad física inadecuada y otros parámetros.

Los estilos de vida modernos pueden estar desalineados con los escenarios dietéticos y ambientales a los que los seres humanos están fisiológicamente adaptados.1,2,3 Entre estas afecciones se encuentran dolencias tan diversas como la diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares4, la enfermedad de Alzheimer5,6,7, acné 8,9,  gota 10,11,12, disfunción eréctil13, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) 14 y condiciones que suelen considerarse idiopáticas, como el vértigo y el tinnitus15,16,17.

Un creciente cuerpo de evidencias científicas sugiere que este amplio espectro de condiciones aparentemente no conectadas tienen, de hecho, un vínculo con una causa común subyacente: el desarreglo metabólico como consecuencia primaria de la hiperinsulinemia crónica y de su eventual punto final: la resistencia la insulina.

Virtualmente ninguna especialidad médica deja de estar afectada por la resistencia a la insulina. Desde la cardiología hasta la endocrinología, la pediatría, ginecología, oftalmología, neurología y más. Los profesionales de la salud que asisten a pacientes desde la cuna hasta la tumba, encuentran regularmente estados patológicos que resultan directamente de o son exacerbados por la resistencia a la insulina. Sin embargo, actualmente no existe un foro para sintetizar y unir los hallazgos clínicos y la investigación académica a través de diversas especialidades. El Journal of Insulin Resistance es el vehículo a través del cual se puede lograr esto en adelante.

Los costos económicos asociados con la resistencia a la insulina son asombrosos. Los gastos relacionados con la diabetes totalizaron $245 billones de dólares en el año 2012, con un incremento a $322 billones cuando se consideran los casos de diabetes no diagnosticados, prediabetes y diabetes gestacional.18,19 Los costos proyectados relacionados con la enfermedad de Alzheimer exceden el trillón de dólares para el año 2050 y las proyecciones para otras enfermedades no son menos sombrías.20

La incidencia explosiva de estas condiciones – que afectan a personas cada vez más jóvenes- son un tema de seguridad nacional y de seguridad financiera para muchas familias. Las autoridades de salud pública, los clínicos y los pacientes ya no pueden permitirse seguir ignorando las innegables conexiones  entre la resistencia a la insulina y un amplio espectro de condiciones patológicas que en la actualidad causan una extensa morbilidad y mortalidad.

“La resistencia a la insulina es la piedra angular de una teoría unificadora de las enfermedades crónicas”

Un enorme y creciente cuerpo de evidencias sugiere que la resistencia a la insulina es la piedra angular de una teoría unificadora de las enfermedades crónicas.21 La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia son factores primarios subyacentes que causan o exacerban las enfermedades que están llevando a la bancarrota a las naciones. Se requiere con urgencia de un nuevo paradigma de tratamiento que es completamente diferente del actualmente empleado.

El alcance del problema

Los problemas de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina son mucho mayores de lo que se reconoce actualmente en la literatura médica y en la práctica clínica. Mientras que la resistencia a la insulina rara vez se discute fuera del contexto de la diabetes tipo 2, millones de pre-diabéticos e incluso de no diabéticos permanecen en situaciones de alto riesgo. Esto refleja las limitaciones de un diagnóstico formal de diabetes 2 basándose únicamente en las mediciones anormales de glucosa en sangre. Estas incluyen la glucosa elevada en sangre en ayunas,  una Hemoglobina A1c (HbA1c) elevada y una respuesta anormal a la prueba oral de tolerancia a la glucosa.22

“La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, en lugar de la hiperglucemia, pueden desempeñar el papel causal más grande en la patología”

El foco estrecho en la dinámica de la glucemia ignora un factor más grande e insidioso en el desarrollo de la diabetes 2 y de otras enfermedades epidémicas del mundo contemporáneo: la elevación crónica de la insulina. El Dr. J. Kraft y sus colegas descubrieron un número asombroso de individuos con deficiencia en la sensibilidad a la insulina que permanece oculto a la prueba tradicional de tolerancia a la glucosa a las 2 horas. Al extender esa prueba hasta las 5 hs y al incluir la determinación de la insulina demostraron que son pocos los individuos que muestran respuestas saludables a la prueba en su glucosa e la insulina en sangre. La mayoría de las personas que mostraron estos marcadores «normales», lo hacían como resultado de una elevación espectacular de la insulina.23,24 Patológicamente, los altos niveles de insulina estaban manteniendo la glucosa en la sangre dentro de los límites de la normalidad dando a los médicos un falso sentido de seguridad respecto a la verdadera salud metabólica de estos pacientes.

La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, en lugar de la hiperglucemia, pueden desempeñar el papel causal más grande en la patología y en la progresión de las enfermedades crónicas modernas. La glucemia en ayunas elevada y la HbA1c son indicadores tardíos de la desregulación metabólica. Puede ser que el páncreas mantenga su capacidad de secretar cantidades extraordinarias de insulina y el tejido muscular y adiposo permanezca sensible a esas elevadas cantidades durante años, posiblemente décadas, antes de que se produzcan desarreglos en la fisiología y se manifiesten a través de la hiperglucemia evidente.

Por lo tanto, los individuos normoglucémicos siguen en situación de riesgo para las innumerables condiciones relacionadas con la resistencia a la insulina y los trastornos metabólicos relacionados. Los médicos de familia son el primer punto de contacto del paciente con el sistema médico y, por lo tanto, pueden estar en una posición ideal para identificar la desregulación de la insulina en sus primeras fases. Sin embargo, la medición directa de los niveles de insulina en ayuno o post-prandiales no son actualmente un estándar en la práctica entre estos clínicos. En ausencia de insulina otros parámetros sugieren fuertemente la presencia de resistencia a la insulina.  Estos signos y síntomas se superponen con los del síndrome metabólico que se considera una condición de resistencia a la insulina y de intolerancia a los carbohidratos.25,26,27 Estos signos incluyen lo siguiente28:

  • Disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C)
  • Aumento de la circunferencia de la cintura
  • Hipertensión arterial
  • Triglicéridos elevados
  • Elevación de la glucemia en ayunas

Otros marcadores que pueden sumarse al cuadro clínico incluyen una elevación del HOMA-IR29, lipoproteínas de baja densidad (LDL) con partículas pequeñas y densas ‘patrón B’30, elevación de la proteína C-reactiva31 y elevación de las enzimas hepáticas.32

Aunque la obesidad, medida por el índice de masa corporal (IMC), es uno de los mayores factores de riesgo asociados con el desarrollo de síndrome metabólico, los pacientes con un IMC ‘sano’ no son inmunes a los efectos de la desregulación de la insulina. El IMC es una métrica útil en la evaluación epidemiológica de poblaciones enteras, pero es mucho menos preciso como indicador del estado metabólico de las personas individuales. Las personas más pesadas con marcadores fisiológicos que caen dentro de los rangos normales se clasifican como «obesos metabólicamente sanos»33, mientras que la inversa de esta individuos con un IMC saludable, pero varios marcadores que los colocan directamente en un diagnóstico de síndrome metabólico – se refieren a como el “obesos con peso normal”.34,35

El peso corporal es un indicador poco fiable de la salud actual y del riesgo de enfermedad en el futuro,  las personas con síndrome metabólico con peso normal tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad que las personas con sobrepeso libres de trastornos metabólicos.36,37

Durante demasiado tiempo el sobrepeso y la obesidad se han considerado como los predisponentes primarios de la diabetes, enfermedades del corazón, etc., a pesar del hecho de que hay millones de individuos de peso normal que experimentan estas mismas condiciones. La acumulación de exceso de tejido adiposo puede ser el resultado, en lugar de la causa, de la misma desregulación de la insulina subyacente que es fundamental para el desarrollo del síndrome metabólico. Esto puede ayudar a explicar por qué algunas personas tienen obesidad mientras que otras no, porque la obesidad puede ser sólo una manifestación de la resistencia a la insulina, aunque la más obvia.

Los pacientes pueden exhibir otras manifestaciones de resistencia a la insulina incluso en ausencia de exceso de adiposidad, el aumento de la circunferencia abdominal y una relación entre la cintura y la altura alterada también son indicadores indirectos de resistencia a la insulina.38

Más allá del IMC y de las mediciones antropométricas, incluso en todo el espectro del peso corporal, una insulina crónicamente elevada está asociada con – y puede ser un conductor de – los flagelos dominantes de la salud de nuestro tiempo: enfermedad cardiovascular, cáncer y Alzheimer. Estas patologías pueden estar presentes en ausencia de hiperglucemia crónica, ya que la combinación de resistencia a la insulina con hiperglucemia en gran medida produce esos efectos.

La medida en que la enfermedad cardiovascular es una manifestación de la insulinorresistencia está subestimada. En una cohorte japonesa de pacientes no diabéticos con edades comprendidas entre los 46 y los 80 años libres de enfermedad cardiovascular (n = 29 059) seguidos por una mediana de 9,4 años, se registraron 935 eventos de ECV (770 accidentes cerebrovasculares y 165 enfermedades coronarias). Después del ajuste, se observó una asociación no lineal entre los niveles de HbA1c y el riesgo de ECV. En comparación con los niveles de HbA1c de 5,0% – 5,4%, la razón de riesgo (HR) para ECV fue 1,77 (IC del 95%: 1,32-2,38) para los niveles de HbA1c ³ 6,5%. 39 Estos resultados coinciden con los de otros estudios. La HbA1c elevada dentro de la población no diabética es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular – en particular accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad coronaria-.

Con énfasis nuevamente en los no diabéticos, la asociación significativa con el Hba1c elevada persiste independiente de la edad, el IMC, la relación cintura-cadera, la presión sistólica, el colesterol sérico y el tabaquismo. En una cohorte británica (N = 10 232, 4662 hombres y 5570 mujeres), excluyendo individuos con antecedentes de ECV o HbA1c > 7.0%, los diabéticos diagnosticados representaron el 15,0% de las muertes en la muestra en comparación el 72,0% que se produjo en individuos con HbA1c entre 5,0% y 6,9%.41Con el criterio de una HbA1c elevada como diagnóstico de diabetes hasta que supere el 6,5%42 está claro que puede perderse la evaluación del riesgo aumentado para ECV para millones de personas con HbA1c dentro de los rangos normales o pre-diabéticos que serían clasificados como ‘aparentemente sanos’.

Cáncer

El cáncer también tiene asociaciones innegables con la resistencia a la insulina. Las células neoplásicas, independientemente del tipo de tejido, se caracterizan por un metabolismo glicolítico. Las células cancerosas tienen mitocondrias que se reducen en número, función o ambos. Así, ellas son incapaces de generar ATP eficientemente a través de la fosforilación oxidativa y en su lugar producen una glicolisis desenfrenada y una forma más primitiva de generación de energía: ‘fermentación aeróbica”- fermentación incluso en presencia de oxígeno, conocida como el efecto Warburg.44,45,46,47. La capacidad de las células cancerosas de oxidar los ácidos grasos y cetonas, la resistencia a insulina y la hiperglucemia crónica proporcionan a las células cancerosas un suministro grande y continuo del sustrato de combustible que más metabolizan.

Además, la hiperinsulinemia crónica puede favorecer la carcinogénesis por estimulación del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), la modulación de las hormonas sexuales y mediante la promoción de la inflamación.49 Más allá de una mayor incidencia de cáncer, IR y HbA1c elevados también se correlacionan con peor pronóstico en pacientes sometidos a tratamiento activo49,50. Incluso dentro del rango normal, HbA1c está positivamente correlacionado con un mayor riesgo para todos los cánceres (excluyendo el del hígado) que refleja el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares.51 El síndrome metabólico, la resistencia a la insulina e hiperglucemia están todos asociados con la recurrencia del cáncer de mama, lo que hace que muchos oncólogos y dietistas cuestionen las pautas dietéticas actuales52.

Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es a menudo considerada como “diabetes del cerebro” o “diabetes tipo 3”, trayendo la atención inmediata al papel de la desregulación de la insulina y de la glucosa alterada de la sangre.53,54 Existe abundante investigación que implica a la resistencia a la insulina del cerebro en la patología y en la progresión de esta condición.55,56 De hecho, la HbA1c elevada es un fuerte factor de riesgo para una mayor progresión de la atrofia cerebral entre los ancianos.57 Incluso entre los no diabéticos el riesgo de declive cognitivo futuro se asocia positivamente con niveles más altos de insulina en ayunas y del HOMA.58

Entre una cohorte de individuos de 65 años o más sin demencia, el riesgo de desarrollar Alzheimer fue el doble entre los no diabéticos con hiperinsulinemia de ayuno en comparación con aquellos con niveles normales de insulina de ayuno.59 Estos son individuos cuyo mayor riesgo de deterioro cognitivo de Alzheimer se perdería por las pruebas de sangre estándar de laboratorio  mirando sólo la glucosa y la HbA1c en ayunas.

El efecto de la insulina en múltiples sistemas corporales

Existen múltiples mecanismos a través de los cuales cascada fisiopatológica iniciada por la resistencia a la insulina puede ser responsable del desarrollo de enfermedades aparentemente dispares como la diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, Alzheimer y las anomalías reproductivas femeninas.

La hiperglucemia conduce a la glicación patológica de proteínas que pueden comprometer la función de múltiples órganos y sistemas de tejidos, incluyendo los ojos, los riñones, los vasos sanguíneos, los nervios periféricos y la propia sangre.60,61,62 Esto se demuestra de manera más  evidente por las mediciones de HbA1c y fructosamina. Como una hormona anabólica, la insulina juega un papel clave en la partición energética y en el metabolismo.

Las anormalidades de la regulación de la insulina pueden conducir a una sobrecarga de sustratos en las mitocondrias. El estrés oxidativo resultante conduce a una disfunción o destrucción mitocondrial que ha estado implicada en la patología o progresión de condiciones no típicamente asociadas con la resistencia a la insulina tales como esclerosis, 63,64,65 AD, 66,67 enfermedad de Parkinson68,69 y cáncer.44,70

La hiperinsulinemia crónica puede promover la inflamación71 en parte influyendo en las enzimas desaturasas involucrados en el proceso inflamatorio (catalizando la conversión del ácido linoleico omega-6 en prostaglandinas inflamatorias y otras moléculas de señalización).72 En las enfermedades crónicas la inflamación no resuelta y el estrés oxidativo son cada vez más reconocidos como factores subyacentes en la aterosclerosis y otros formas de enfermedad cardíaca.4,73

La insulina influye profundamente en la dinámica del sodio y de los fluidos y puede desempeñar un papel en la hipertensión arterial idiopática incluso en la ausencia de otros signos de síndrome metabólico. La hiperinsulinemia complicada con glicación hiperglucémica de los túbulos renales resulta en retención total de líquido, manifestándose como edema.10,74

La insulina influye en la dinámica de las hormonas sexuales tanto en los hombres como en las mujeres por regulación positiva de la expresión de la enzima aromatasa responsable de convertir la testosterona en estrógeno. Esto puede explicar la incidencia de ginecomastia, hipertrofia o hiperplasia prostática, disminución de la libido y, en las mujeres, el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) que ha sido durante mucho tiempo una condición hiperinsulinémica que con frecuencia se manifiesta junto con el aumento de los andrógenos, hirsutismo y otros signos de masculinización, así como anormalidades menstruales e infertilidad.76,77,78

Fisiopatología de la resistencia a la insulina

Se han propuesto varias teorías sobre el desarrollo de resistencia a la insulina. Es probable que no haya una sola causa sino una confluencia de factores que ejercen su influencia en el tiempo y eventualmente resultan en una desregulación metabólica. Éstas incluyen pero no se limitan a, lo siguiente:

  • Carbohidratos refinados excesivamente altos en la dieta resultando en una carga glicémica que abruma a los mecanismos de regulación fisiológica del ser humano.78,80
  • Cantidades biológicamente inapropiadas de ácidos grasos poliinsaturados (específicamente, el ácido linoleico omega-6, principalmente de aceites vegetales y de semillas aislados, como soja, maíz y semilla de algodón).73,81
  • Insuficiencia de ácidos grasos omega-3 en la dieta, cuando se combina con una ingesta excesiva de ácidos grasos omega-6.82,83,84,85,86,87
  • Interrupción de los ritmos circadianos y un fotoperiodo prolongado que pueden tener una influencia adversa sobre los biorritmos y la secreción pulsátil de hormonas incluyendo el cortisol y la hormona de crecimiento humana.88,89,90,91
  • Reducción de la actividad física que afecta a la actividad biogénesis mitocondrial, la captación de glucosa en el músculo esquelético y la sensibilidad a la insulina.92,93,94,95,96
  • Aumento de las oportunidades de alimentación – disminución del tiempo entre comidas y menos tiempo para un retorno a la línea de base de las hormonas que regulan la glucosa, el apetito y la partición del combustible (como la insulina, glucagón y leptina), y tiempo reducido para la autofagia y la reparación celular.97,98,99

Esto no es más que una pequeña selección del conjunto de factores que pueden contribuir al desarrollo de  la resistencia a la insulina. Puede haber muchos más. El Journal of Insulin Resistance será un foro para destacar nuevos hallazgos relacionados con estas teorías y con respecto a la etiología, tratamiento y prevención de resistencia a la insulina.

Un nuevo paradigma

“Prácticamente ningún sistema corporal deja de verse afectado por la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y la hiperglucemia”

La medicina moderna permanece atascada en un paradigma miope y anticuado de buscar una sola causa patógena para cada enfermedad separada – un partido uno-a-uno, como una llave encajando en una cerradura. Investigadores y clínicos continuamente buscan curaciones como una ‘bala de plata’ para las diversas enfermedades modernas. Este enfoque funcionó bien para las enfermedades infecciosas con organismos patógenos, pero es evidente que no impacta en la actual epidemia de enfermedades metabólicas, que no son de origen infeccioso. En cambio, entender que muchas enfermedades modernas son nutricionales y ambientales nos lleva a la conclusión lógica e ineludible de que las soluciones deben buscarse en las intervenciones dietéticas y de estilo de vida.

Prácticamente ningún sistema corporal deja de verse afectado por la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y la hiperglucemia acompañante. Por lo tanto, ha llegado el momento de un nuevo paradigma: la primacía de la desregulación de la insulina como factor unificador de las enfermedades crónicas. Como las diversas enfermedades asociadas con el síndrome metabólico pueden ser indicadores relativamente tardíos de resistencia a la insulina que se manifiestan solo después de que los mecanismos compensatorios del cuerpo hayan comenzado a fallar, entonces la identificación temprana puede ser una de las poderosas y profundas armas de la medicina moderna para detener la destructiva marea de estas enfermedades.

Al abordar la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina es posible tratar la causa raíz, más que los síntomas, de esta miríada de diversas condiciones. El tratamiento sintomático solo de la progresión de la enfermedad necesita dosis cada vez más altas y más formas de medicación así como costosos procedimientos quirúrgicos.

Al eliminar potencialmente la necesidad de fármacos que son ineficaces para influir en la (s) causa (s) subyacente (s) de estas nuevas enfermedades, este nuevo paradigma puede reducir los peligros de la polifarmacia y la incidencia de los indeseables y a menudo dañinos efectos secundarios de la medicación prescrita para mejorar los efectos de otros medicamentos. De hecho, los pacientes suelen decir que sus enfermedades crónicas son progresivas e irreversibles. Puede ser, sin embargo, que este pronóstico sea exacto sólo en la medida en que refleja el paradigma de tratamiento orientado a los síntomas. Alternativamente, si el tratamiento se reorienta hacia la corrección de las alteraciones metabólicas subyacentes, los pacientes pueden ser motivados para asumir un papel más proactivo en su propio cuidado y bien puede ser posible revertir estas llamadas «enfermedades de la civilización’.

 

ISQUEMIA DEL COLON

Isquemia del colon

La isquemia del colon es una causa frecuente de dolor abdominal y sangrado gastrointestinal inferior, pero el reconocimiento de la enfermedad en el momento de la presentación inicial sigue siendo bajo.   

....000.Colon-IrritableFuente: http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=89224&uid=609377&fuente=inews

Autor: Thomas G. Cotter; Adam C. Bledsoe, Seth Sweetser Fuente: Mayo Clinic Proceedings 2016;91(5):671-677 Colon Ischemia: An Update for Clinicians

Introducción

La isquemia del colon (IC), a diferencia de la isquemia mesentérica aguda (IMA) que afecta al intestino delgado, es el tipo de isquemia mesentérica más común. La IC es la causa del 15% de todas las hemorragias digestivas bajas agudas de pacientes hospitalizados, predominantemente ancianos. Puede definirse como una disminución del flujo de sangre hasta un nivel insuficiente para mantener la función metabólica del colonocito. Tiene un espectro de manifestaciones que incluye la colopatía reversible (hemorragia o edema submucoso o intramural), la colitis transitoria evidenciada por la ulceración de la mucosa, la colitis crónica, la estenosis, la gangrena y la colitis universal fulminante.

Actualmente se prefiere el término isquemia del colon al de colitis isquémica ya que en algunos pacientes no se ha documentado una fase inflamatoria. En la actualidad, la IC es más frecuente; un estudio poblacional reciente halló una incidencia de 16 casos/100.000 años-persona, lo cual representa un aumento de 4 veces en los últimos 34 años. Es más común en las mujeres que en los hombres, con tasas de mortalidad que van del 4% al 12%.

A pesar de su creciente incidencia de, el diagnóstico oportuno de IC sigue siendo un reto para los clínicos. Para mejorar los resultados es muy importante tener un elevado índice de sospecha y un manejo rápido. Este reto diagnóstico ha sido puesto de relieve en un estudio realizado en un servicio de urgencias que halló que solo el 10% de los pacientes con IC que presenta dolor abdominal y diarrea sanguinolenta es diagnosticado correctamente en el momento de la presentación. Las razones que se han propuesto para justificar esta baja tasa de diagnóstico inicial son la cantidad de diagnósticos diferenciales, la presencia de síntomas inespecíficos en los pacientes con múltiples condiciones médicas coexistentes y, la dificultad para identificar la causa o precipitante de la IC.

Etiología y factores de riesgo

Los 3 mecanismos principales responsables de la IC son la IC no oclusiva, la oclusión arterial embólica y trombótica y, la trombosis venosa mesentérica (TVM). La IC no oclusiva, causada por la hipoperfusión de la microvasculatura mesentérica es, con mucho, el mecanismo más común que ocurre en el 95% de los pacientes. Este tipo de isquemia es generalmente más prominente en las zonas divisorias como el ángulo esplénico y la unión rectosigmoidea; sin embargo, puede estar afectado cualquier segmento del colon.

Pocas veces el recto está comprometido debido al doble suministro de sangre arterial, tanto del sistema arterial esplácnico como de la circulación sistémica. En general, la IC no oclusiva es transitoria; sin embargo, la isquemia grave prolongada causa necrosis de la capa mucosa con potencial para provocar infartos transmurales. La lesión colónica está relacionada tanto con el componente hipóxico durante el episodio de disminución del flujo sanguíneo como con las secuelas de la reperfusión que aparecen principalmente después de la isquemia parcial. En este caso, la reperfusión da como resultado la liberación de radicales libres de oxígeno y otros subproductos tóxicos. Con menos frecuencia, la IC puede ser el resultado de la tromboembolia arterial o la TVM, que casi siempre compromete al colon proximal.

Con frecuencia, la IC ocurre en entornos clínicos bien definidos, sobre todo en los pacientes con factores de riesgo vascular como la diabetes mellitus, la enfermedad de las arterias coronarias y la arteriopatía periférica. No obstante, también puede ocurrir sin factores de riesgo identificables. La heterogeneidad de los factores de riesgo de IC tiene relación con una patogénesis multifactorial y revela la importancia de una evaluación médica y quirúrgica cuidadosa, además de una detallada historia sobre el uso de medicamentos/drogas.

El síndrome del intestino irritable (SII), el estreñimiento y los procedimientos quirúrgicos tales como la reparación abdominal de un aneurisma de aorta son factores de riesgo clínicos conocidos. Curiosamente, dicen los autores, los pacientes con SII tienen mayor sensibilidad a la isquemia en comparación con la población general, lo cual puede explicar la cantidad desproporcionada de pacientes con SII que son evaluados por una presunta IC. Es importante recabar información sobre la medicación recibida, especialmente la relacionada con los medicamentos que provocan constipación (por ej., opioides), los inmunomoduladores (por ej., azatioprina y los interferones tipo I) y, las drogas ilícitas (por ej., la cocaína).

Por otra parte, los medicamentos neuromoduladores y vasoconstrictores como la quetiapina y el rizatriptán son precipitantes reconocidos de la IC. En los pacientes jóvenes y en todos los pacientes con IC recurrente, una causa a investigar es la trombofilia. El grado en que los estados de hipercoagulabilidad hereditaria o adquirida contribuyen a la patogénesis de la IC aún no se conoce bien. Sin embargo, la prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos, inhibidores del activador del plasminógeno y variaciones secuenciales del factor V de Leiden aumentan en los pacientes con IC.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de la IC varían dependiendo de la magnitud y la duración de la isquemia. La mayoría de los pacientes tiene una isquemia no gangrenosa autolimitada que generalmente se resuelve por completo. Sin embargo, casi el 10% de los pacientes desarrolla necrosis y gangrena del colon, que pueden poner en peligro la vida. Estos pacientes tienen una evolución hospitalaria más prolongada y tienden a desarrollar complicaciones a largo plazo como la colitis isquémica crónica o la estenosis colónica.

En general, los pacientes con IC presentan dolor abdominal de tipo cólico súbito, de gravedad leve a moderada, afectando generalmente el lado izquierdo del abdomen. Ésto suele ir acompañado de un deseo urgente de defecar seguido de diarrea con sangre dentro de las 24 horas. La IC se debe sospechar cuando los síntomas que se presentan son dolor abdominal y diarrea sanguinolenta. Comparada con la isquemia que afecta al intestino delgado, el dolor de tipo cólico que acompaña a la IC es menos intenso y se siente lateralmente y no en la zona periumbilical.

Por otra parte, la hemorragia gastrointestinal es una presentación inusual de la IMA. En las formas graves de la IC se hallan infartos transmurales que resultan en una colitis gangrenosa, caracterizada por el aumento del dolor abdominal, signos peritoneales, fiebre e íleo. La aparición repentina de una colitis gangrenosa con signos de peritonitis y una evolución rápidamente progresiva son características de la colitis fulminante universal, una variante poco frecuente de la IC.

La IC tiende a ser un proceso segmentario que se explica porque el colon está perfundido por 3 arterias: mesentérica superior, mesentérica inferior e ilíaca interna Aunque la IC suele ser segmentaria y predomina en el colon izquierdo, también se reconoce una isquemia aislada del colon derecho (IACD) que tiene una presentación clínica distinta y peor pronóstico que la IC que afecta a cualquier otra región del colon. Por otra parte, la IC puede tener una distribución pancolónica que conlleva un mal pronóstico, similar al de la IACD, con una tasa de mortalidad que alcanza el 21%.

Diagnóstico

A menudo, el diagnóstico de la IC se sospecha por la historia, la semiología y el criterio clínico. El diagnóstico diferencial de los pacientes con dolor abdominal y diarrea sanguinolenta es amplio y abarca la EII, la colitis infecciosa y el adenocarcinoma de colon. Los análisis de laboratorio iniciales deben incluir el hemograma completo, el panel metabólico y los niveles de lactato sérico, deshidrogenasa láctica (LDH), creatinacinasa y amilasa.

Para establecer el pronóstico es útil el recuento de leucocitos, el nivel de hemoglobina para determinar el grado de la pérdida sanguínea, y el estado ácido/base puede ser evaluado mediante la medición del bicarbonato, el lactato y los niveles de LDH.

La hiperamilasemia está asociada a la isquemia intestinal aguda. Aunque estos análisis de laboratorio no son diagnósticos de IC, en la evaluación inicial ayudan a estratificar el riesgo. Simultáneamente se deben solicitar exámenes de materia fecal para descartar la etiología infecciosa de la diarrea sanguinolenta, incluyendo el coprocultivo, la búsqueda de parásitos y huevos y el análisis de la toxina de Clostridium difficile. Aunque la infección por C. difficile raramente se presenta con diarrea con sangre, dada la mayor incidencia y gravedad que tiene en la actualidad se aconseja incluir las pruebas para C. difficile como parte de la evaluación inicial.

El estudio por imágenes que se recomienda inicialmente para los pacientes con sospecha de IC es la tomografía computarizada con contraste (TCC) oral o intravenoso, con el fin de evaluar la distribución y la fase de la colitis. El diagnóstico de IC puede sospecharse por los hallazgos en la TC (por ej., edema, engrosamiento de la pared intestinal e impresiones digitales). Los signos en las imágenes de la TC inicial pueden ser inespecíficos con engrosamiento segmentario de la pared, el que también puede observarse en la colitis infecciosa y la colitis de Crohn.

Los estudios por imágenes vasculares formales no están indicados en los pacientes con sospecha de IC porque en el momento de la presentación de la IC no oclusiva, que es la IC más común, el flujo de sangre todavía no ha retornado a los niveles normales. Las alteraciones anatomopatológicas posteriores reflejan más la lesión de la mucosa colónica secundaria a la reperfusión que las alteraciones por la isquemia en curso.

La angiografía por TC multifásica (ATCM) se debe realizar en cualquier paciente con IACD, ya que el episodio isquémico puede ser el anuncio de una oclusión focal por un émbolo o un trombo en la arteria mesentérica superior, con una IAM inminente. Por otra parte, la TCC debe hacerse en cualquier paciente en quien no se pueda excluir la IAM. El dolor intenso, “desproporcionado”, sin sangrado, es característico de la IAM. La presencia de imágenes de neumatosis colónica y gas en la TC o la RM localizadas en la vena portomesentérica sugiere el infarto colónico transmural, una complicación de la IC que obliga a la laparotomía exploradora de urgencia. En un paciente en quien la presentación de la IC puede ser un signo que anuncia la IAM y cuyas imágenes en la TCC multifásica son negativas se debe considerar la angiografía esplácnica tradicional.

El papel de otros estudios por imágenes es limitado. La radiografía simple de abdomen suele ser inespecífica y la distensión intestinal o la neumatosis solo se observarán si la isquemia ha provocado un infarto. El enema de bario ha sido sustituido por la TC y la colonoscopia. La utilidad de la formación de imágenes por RM ha sido evaluada solo en un pequeño número de pacientes con IC, con hallazgos similares a los de la TC. En general, la formación de imágenes puede sugerir o apoyar el diagnóstico de IC pero ninguno de los hallazgos es lo suficientemente específico como para arribar a un diagnóstico, excepto cuando se ha producido el infarto.

La colonoscopia es la principal técnica utilizada para el diagnóstico de IC, por lo general después de hallar en la TC un engrosamiento inespecífico de un segmento del colon. La colonoscopia permite obtener muestras de tejido y visualizar en directamente la mucosa del colon. Los resultados transitorios más frecuentes en la IC son: mucosa edematosa y frágil, eritema segmentario, erosiones dispersas, lesiones longitudinales, hemorragias petequiales intercaladas con áreas de color claro, nódulos púrpura hemorrágicos y, compromiso segmentario claramente definido.

El hallazgo de una banda única en el colon (single-strip) es altamente específico de IC, y corresponde a una sola banda eritematosa inflamatoria de erosión a lo largo del eje longitudinal del colon. Para confirmar el diagnóstico de IC se debe hacer la colonoscopia precozmente, dentro de las 48 horas de la presentación. Para confirmar la naturaleza de la anomalía hallada en la TC en los pacientes con IC grave se debe hacer la colonoscopia limitada con biopsias, deteniéndose en la zona afectada más distal. En presencia de gangrena se suspende la toma de biopsias. La colonoscopia no está indicada en los pacientes con signos de peritonitis aguda o evidencia de daño isquémico irreversible en las imágenes.

La sigmoidoscopia tiene una capacidad limitada para diagnosticar en forma segura la IC. Si el diagnóstico sigue siendo dudoso puede ser necesaria la exploración quirúrgica abdominal.

Manejo clínico

Antes de decidir sobre el manejo adecuado, es necesario estratificar la enfermedad de acuerdo al riesgo en: leve, moderada o grave, para iniciar enseguida el tratamiento personalizado. La enfermedad leve tiene síntomas típicos de IC, con colitis no segmentaria aislada del colon derecho y ausencia de factores de mal pronóstico, como se observa en la enfermedad moderada.

La calificación de enfermedad moderada surge de hallar hasta 3 de los siguientes factores: sexo masculino, hipotensión, taquicardia, dolor abdominal sin sangrado rectal, nitrógeno de urea en sangre >20 mg/dl, hemoglobina <12 g/dl, LDH >350 U/l, natremia <136 mEq/l, recuento de leucocitos >15 x 109/l o, ulceración de la mucosa en la colonoscopia.

La enfermedad grave se define por la presencia de más de 3 de los criterios antes mencionados o cualquiera de los siguientes: signos peritoneales en el examen físico, neumatosis o gas en la vena porta en la TC, gangrena en la colonoscopia, distribución pancolónica o, una ICAD en la TC o la colonoscopia. Por último, se ha demostrado que la enfermedad renal crónica con requerimiento de diálisis o un estado deficiente del Eastern Cooperative Oncology Group han sido factores de riesgo independientes de enfermedad grave, pero no están incluidos en el modelo de estratificación del American College of Gastroenterology.

La mayoría de los casos de IC se resuelve espontáneamente y no requiere tratamiento específico. Estos pacientes tienen colopatía isquémica reversible o IC ulcerosa transitoria. Los pacientes con un grado de enfermedad más significativo requieren la hospitalización para monitorear las complicaciones y los signos de enfermedad irreversible.

El manejo médico inicial está destinado a aplicar medidas de apoyo como el reposo intestinal, la hidratación intravenosa y la corrección de las condiciones precipitantes. Si se prevé una evolución prolongada puede estar indicada la nutrición parenteral. No hay ensayos clínicos que hayan investigado una modalidad terapéutica específica.

Para los pacientes con enfermedad moderada y grave se debe considerar el tratamiento con antimicrobianos de amplio espectro, debido al mayor riesgo de translocación bacteriana en el contexto de la isquemia aguda y la lesión por reperfusión. En general, el régimen de antibióticos está compuesto por un agente antianaeróbico y una fluoroquinolona. Los glucocorticoides no tienen ningún papel a menos que la IC sea una complicación de la vasculitis.

El tratamiento antitrombótico no está indicado para la mayoría de los pacientes con IC y la mayoría de los pacientes con isquemia no oclusiva. Sin embargo, si la isquemia se desarrolla por una TVM o la isquemia es secundaria a la tromboembolización cardíaca está indicado el tratamiento anticoagulante. Ante la sospecha de que la embolia tiene un origen cardíaco se debe realizar un electrocardiograma, el monitoreo Holter y un ecocardiograma transtorácico.

Si la IC está acompañada de peritonitis, inestabilidad hemodinámica, ICAD e IC pancolónica está indicada la intervención quirúrgica así como en presencia de gangrena. Sin la intervención quirúrgica, la mortalidad por necrosis intestinal se aproxima al 100% y la mortalidad después de la intervención quirúrgica de la IC alcanza el 50%.El procedimiento quirúrgico depende de la naturaleza y la extensión de la IC, pero generalmente, la mayoría incluye la colectomía total o subtotal, la hemicolectomía derecha o la colectomía segmentaria, ya sea con anastomosis primaria o un estoma divergente.

Los pacientes con IC pueden desarrollar secuelas de la enfermedad, incluso después de la reperfusión. Por lo tanto, después de un episodio de IC es importante hacer un seguimiento muy estrecho.

Manejo de la isquemia del colon
 

 

 

 

 

Departamento de emergencia

  • Sospechar la IC en todos los pacientes con dolor abdominal agudo y/o pérdida rectal de sangre roja
  • Los análisis de laboratorio son: hemograma, panel metabólico, nivel de LDH y amilasa.
  • Estudios en las heces: coprocultivo, búsqueda de parásitos y huevos, análisis de la toxina de Clostridium difficile.
  • Imágenes: TC abdominal con contraste oral o iv.
  • Estratificación del riesgo de enfermedad en leve, moderado y grave.
 

 

 

 

 

Manejo médico del paciente internado

  • TC de abdomen (si no se ha obtenido)
  • La TCC no está indicada, a menos que se sospecha la ICAD o la IAM inminente (fibrilación auricular y dolor intenso sin sangrado)
  • Colonoscopia para el diagnóstico precoz (colonoscopia limitada en la enfermedad grave)
  • Tratamiento de soporte (reposo intestinal, hidratación iv., reversión de los precipitantes y antibióticos si está indicado)
  • Vigilancia estrecha en caso de requerir cirugía
 

 

 

Manejo quirúrgico del paciente internado

  • Indicaciones: irritación peritoneal, inestabilidad hemodinámica, evidencia de gangrena, colitis fulminante universal
  • Procedimiento quirúrgico: colectomía total o subtotal, hemicolectomía derecha o, colectomía segmentaria con anastomosis primaria o estoma divergente
 

 

 

 

Seguimiento del paciente ambulatorio

Vigilar las complicaciones a largo plazo:

  • CI recurrente: revisión y lista de medicamentos; tendencia de la presión arterial; evaluar el estreñimiento; asesoramiento sobre la hidratación oral; considerar los estados de hipercoagulabilidad
  • Colitis persistente o estenosis: considerar la endoscopia y/o la repetición de la cirugía
  • Episodios recurrentes de bacteriemia: considerar la cirugía

Las estrategias para prevenir los episodios recurrentes de IC deben estar dirigidas al: manejo de la presión arterial con el fin de asegurar la perfusión óptima del colon; tratamiento agresivo del estreñimiento y, educación para mantener la hidratación apropiada, especialmente durante las enfermedades o el ejercicio. Es necesario hacer un relevamiento completo de los medicamentos ya mencionados.

Por otra parte, en los pacientes jóvenes (<40 años) con IC o que presentan IC recurrente sin factores de riesgo obvios se recomienda la evaluación de los estados de hipercoagulabilidad. Es de destacar que la isquemia grave provoca ulceración e inflamación, lo cual puede evolucionar a la colitis ulcerosa segmentaria o la estenosis fibrótica. Estas lesiones pueden ser asintomáticas, pero deben hacerse endoscopias repetidas para documentar la curación o el desarrollo de colitis persistente o estrecheces. La estrechez del colon es frecuente pero la cirugía solo está indicada si es sintomática. La dilatación endoscópica de una estenosis isquémica es una alternativa a la cirugía, aunque esta modalidad no ha sido formalmente evaluada para las estenosis secundarias de la IC. Los episodios recurrentes de bacteriemia o de sepsis en pacientes con áreas no curadas de colitis segmentaria requieren la resección segmentaria electiva del colon.

Conclusión

La isquemia del colon es una causa frecuente de dolor abdominal y sangrado gastrointestinal inferior, pero el reconocimiento de la enfermedad en el momento de la presentación inicial sigue siendo bajo. Dado el potencial de morbilidad y mortalidad elevadas, los médicos necesitan un elevado índice de sospecha en todos los casos de dolor abdominal y diarrea con sangre, para permitir el diagnóstico precoz y la eliminación de los factores precipitantes. Es necesario hacer un seguimiento muy cercano después de la recuperación de la IC, con el fin de evaluar el desarrollo de complicaciones tardías.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

 

ENCEFALITIS AUTO INMUNE. Abordaje clínico y Diagnóstico

Abordaje clínico para su diagnóstico | 04 ABR 16

Encefalitis autoinmune

Trastorno neurológico debilitante que se desarrolla como una encefalopatía rápidamente progresiva causada por la inflamación cerebral.

 

 

....000.encefalitis_5104_origAutor: Francesc Graus, Maarten J Titulaer, Ramani Balu, Susanne Benseler, Christian G Bien The Lancet Volume 15, No. 4, p391–404, April 2016. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis.  http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=88807&uid=609377&fuente=inews

 Introducción

La encefalitis aguda es un trastorno neurológico debilitante que se desarrolla como una encefalopatía rápidamente progresiva (por lo general en menos de 6 semanas) causada por la inflamación cerebral. La incidencia estimada de encefalitis en los países de altos ingresos es aproximadamente 5-10/100.000 habitantes/año. Debido a que las causas más frecuentemente reconocidas de las encefalitis son las infecciosas, los criterios de diagnóstico existentes y las guías de consenso asumen que la encefalitis tiene un origen infeccioso.

Sin embargo, en los últimos 10 años se ha comprobado el aumento casos no infecciosos; la mayoría de los cuales son de etiología autoinmune; se han identificado casos de encefalitis que no cumplen con los criterios existentes. Estas formas de encefalitis autoinmune (EA) recientemente identificadas podrían estar asociadas a anticuerpos contra la superficie de las células neuronales o contra las proteínas sinápticas, pudiendo generar síntomas similares a los de la encefalitis infecciosa, como así manifestaciones neurológicas y psiquiátricas sin fiebre ni líquido cefalorraquídeo (LCR) con pleocitosis.

Alcance y objetivos generales

Los autores se centran en la EA que se presenta con la aparición subaguda de déficit de memoria o alteración del estado mental, acompañados o no de otros síntomas y manifestaciones. Su objetivo es ayudar a establecer un diagnóstico rápido. Estas recomendaciones no abordan el enfoque clínico de otros trastornos autoinmunes del sistema nervioso central (SNC) (síndrome del hombre rígido, encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías o, cerebelopatía autoinmune) que generalmente se presentan con un perfil clínico claramente diferente de la EA.

Existen criterios de diagnóstico para la EA que son demasiado dependientes de los análisis de anticuerpos y de la respuesta a la inmuoterapia. Los autores opinan que no es realista incluir el estado de los anticuerpos como parte de los criterios para el  diagnóstico precoz por el hecho de que las pruebas no siempre están disponibles en muchas instituciones, y los resultados pueden tardar varias semanas en obtenerse. Por otra parte, la ausencia de autoanticuerpos no excluye la posibilidad de que un trastorno esté mediado por la inmunidad, y una prueba positiva no siempre implica un diagnóstico preciso.

El uso de la respuesta a la inmunoterapia como parte de los criterios de diagnóstico tampoco es práctico, ya que esta información no está disponible en el momento de la aparición de los síntomas, al principio de la evaluación clínica. Algunos pacientes con EA podrían no responder a la inmunoterapia o podrían necesitar tratamientos intensivos y prolongados que no están disponibles en la mayoría de los sistemas de atención de salud, a menos que se haya confirmado el diagnóstico. Por el contrario, los pacientes con otros trastornos podrían responder a la inmunoterapia (por ej. el linfoma primario del SNC).

En el desarrollo de las guías aquí presentadas se han considerado las manifestaciones clínicas y las pruebas que indican que la inmunoterapia precoz mejora los resultados; para estas guías, en la evaluación inicial prevalece el uso de la evaluación neurológica convencional y las pruebas de diagnóstico estándar (por ej. imágenes de resonancia magnética [IRM], LCR, o electromiograma [EMG]). Este enfoque debería permitir la iniciación de un tratamiento preliminar mientras se hacen otros estudios y pruebas de anticuerpos con el fin de establecer el diagnóstico y el tratamiento.

El objetivo antes mencionado de estas guías y el planteamiento inicial basado en la evaluación clínica convencional explica la razón por la que algunos trastornos están incluidos en el texto principal y otros en el apéndice que acompaña a este estudio (consultar el original), o son excluidos. Como ejemplo, los autores expresan que han incluido la encefalomielitis aguda diseminada debido a que la presentación clínica puede ser similar a otros trastornos dados por la EA.

Otro ejemplo es la encefalopatía aguda diseminada, cuya existencia está en discusión pero en la práctica a menudo aparece dentro de los diagnósticos diferenciales de la EA; por lo tanto, ellos consideran que debe ser discutido y subrayan las controversias y limitaciones del diagnóstico. En contraste, el síndrome de Morvan y la encefalitis de Rasmussen, que tienen una base autoinmune sólida, no están incluidos en el texto principal ya que por lo general siguen una evolución más crónica o los síntomas iniciales o predominantes (hiperexcitabilidad de los nervios periféricos o convulsiones focales y déficits unilaterales) son diferentes de los mencionados antes. Reconocen la superposición que puede producirse entre estos trastornos y la EA.

Dado que los niños no desarrollan muchos de los trastornos de la EA que afectan a los adultos, y a que la presentación del síndrome podría ser diferente o menos reconocible clínicamente, estas guías deberían ser aplicadas con precaución en los niños, particularmente en los <5 años.

Métodos

Los autores han desarrollado un proyecto inicial de recomendaciones, el que posteriormente ha sido sometido a 3 rondas de revisiones y actualizaciones por un grupo de investigadores con experiencia en EA. En la primera etapa se revisaron los estudios publicados hasta el momento y los criterios diagnósticos para la encefalitis (de cualquier causa o idiopática). Esta opinión, junto con la experiencia clínica con las formas de EA descritas en los últimos 10 años (por ej., algunas de ellas no necesariamente causan alteración de la conciencia pero sí alteraciones de la memoria o la personalidad) condujo a los autores a crear una definición para la EA posible, no dependiente del estado de los autoanticuerpos neuronales.

Luego se revisaron los criterios para los síndromes clínicos específicos existentes (por ej., encefalitis límbica o encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff), se identificaron otros trastornos para los cuales los criterios no estaban claros y se modificaron o desarrollaron nuevos criterios diagnósticos (por ej., encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA probable) que se centraron en la evaluación de los síntomas y las pruebas paraclínicas estándar que no dependen del estado de los autoanticuerpos.

Este trabajo dio lugar al establecimiento de 3 niveles de evidencia clínica para la EA: posible y probable, para las cuales no se necesita el estado de los autoanticuerpos y, definida, para la que a menudo se requiere el estado de los autoanticuerpos. Paralelamente, se revisó la literatura y la experiencia propia en estudios de autoanticuerpos neuronales y las advertencias identificadas para la interpretación, lo que dio lugar a recomendaciones para la interpretación de los hallazgos de autoanticuerpos en la EA.

Evaluación clínica inicial: encefalitis autoinmune posible

Los autores asumieron que un paciente sufre una EA posible si presenta una encefalitis de reciente aparición que cumple con los  criterios que se muestran en el siguiente recuadro.

Criterios de diagnóstico para la encefalitis autoinmune posible

El diagnóstico se establece cuando se cumplen 3 de los siguientes criterios

1 Inicio subagudo (progresión subaguda de menos de 3 meses) del déficit de la memoria de trabajo (pérdida de la memoria a corto plazo),*alteración del estado mental o síntomas psiquiátricos

2 Al menos 1 de las siguientes:
• Signos focales nuevos del SNC
• Convulsiones no explicadas por un trastorno convulsivo conocido previo.
• Pleocitosis (recuento de leucocitos >5 células/mm³)
• Características de las IRM sugestivas de encefalitis†

3 Exclusión razonable de causas alternativas

* Alteración del estado mental: disminución o alteración del nivel de conciencia, letargo o cambio de personalidad.
† Señal hiperintensa en la IRM cerebral en las secuencias de recuperación de la inversión atenuada por líquido en la T2 ponderada, altamente restringida a uno o ambos lóbulos temporales mediales (encefalitis límbica), o en áreas multifocales que abarcan la materia gris, la materia blanca o ambas, compatible con desmielinización o inflamación.

Estos criterios difieren de los propuestos anteriormente para la encefalitis (por cualquier causa o idiopática) en que es más necesario tener en cuenta los cambios en el nivel de conciencia, la fiebre, la pleocitosis y las alteraciones del EEG. A menudo fue necesario adaptar estos criterios para la EA porque los pacientes con esta patología podrían presentarse con fallas de memoria o del comportamiento, sin fiebre o alteración del nivel de conciencia o, con IRM cerebral o LCR normales. En este contexto, el déficit de memoria se refiere a la incapacidad para formar recuerdos nuevos, a largo plazo, debido a la disfunción del hipocampo o a problemas con la memoria de trabajo, la cual se refiere a las estructuras y procesos utilizados para el almacenamiento y la manipulación de la información temporaria.

La mayoría de los pacientes con EA son sometidos a IRM cerebrales en las primeras etapas de la enfermedad. Los hallazgos podrían ser normales o inespecíficos, pero a veces pueden sugerir una causa autoinmune. Por el contrario, las alteraciones del EEG raramente son específicas. Los autores reconocen que algunos patrones del EEG se utilizan para el diagnóstico de las formas específicas de encefalitis (por ej., presencia de cepillo delta-extreme en la encefalitis por anti-receptor NMDA), en el diagnóstico diferencial de otros trastornos (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) o para revelar las crisis subclínicas y el estado epiléptico no convulsivo.

Además de los criterios anteriores, los pacientes deben ser examinados cuidadosamente para detectar otras enfermedades que pueden imitar a la EA y a la encefalopatía rápidamente progresiva. Estas enfermedades deben ser excluidas antes de comenzar la inmunoterapia, y en la mayoría de los casos se debe hacer una historia clínica detallada completa y el examen neurológico general, análisis de sangre de rutina y del LCR y la IRM del cerebro, incluyendo las secuencias de difusión, lo que en general será suficiente para lograr el objetivo. Los diagnósticos diferenciales más frecuentes son la encefalitis por el virus del herpes simple y otras infecciones del SNC. Es importante destacar que la PCR del virus del herpes simple puede ser negativa si se hace demasiado precozmente (por ej., dentro de las 24 horas); pero si la sospecha clínica sigue siendo elevada, esta prueba debe ser repetida.

Abordaje de los pacientes con síndromes reconocibles clínicamente

Un número considerable de pacientes con EA no presenta un síndrome bien definido. En algunos de ellos, la información demográfica y ciertas comorbilidades (por ej., diarrea, teratoma de ovario, convulsiones el trastorno distónicas faciobraquiales) podrían al principio indicar el trastorno subyacente  (encefalitis por: anti-proteína 6 simil dipeptidil peptidasa [DPPX], anti-receptor NMDA, anti-proteína 1 de glioma inactivada rica en leucina), pero estas características no son patognomónicas y en algunos pacientes pueden estar ausentes. En tales casos, el diagnóstico de EA definida depende en gran medida de los resultados de las pruebas de autoanticuerpos.

Por el contrario, existen trastornos en los cuales el síndrome y los hallazgos clínicos y de IRM permiten clasificarla como EA probable o definida antes de conocer el estado de los autoanticuerpos. Estos trastornos incluyen la encefalitis límbica, la encefalomielitis aguda diseminada y otros síndromes con signos característicos en IRM localizados predominantemente en la sustancia blanca, la encefalitis por anti-receptor NMDA y, la encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff.

Encefalitis límbica autoinmune

Criterios de diagnóstico para la encefalitis límbica autoinmune definida

El diagnóstico se establece cuando se han cumplido 4* de los siguientes criterios:

1 Inicio subagudo (progresión rápida de menos de 3 meses) del déficit de la memoria de trabajo, convulsiones o síntomas psiquiátricos que sugieren el compromiso del sistema límbico

2 Anomalías cerebrales bilaterales en las secuencias de recuperación de inversión atenuada por líquido en la T2 ponderada de las IRM, altamente restringido a los lóbulos temporales mediales†

3 Por lo menos 1 de las siguientes condiciones:
• Pleocitosis (recuento de leucocitos >5 células/mm3)
• EEG con actividad de ondas lentas epilépticas o la participación de los lóbulos temporales

4 Exclusión razonable de causas alternativas

* Si uno de los primeros 3 criterios no se cumple, el diagnóstico de encefalitis límbica definida solo puede hacerse mediante la detección de los anticuerpos contra la superficie celular, sinapsis o proteínas onconeurales.
† Para cumplir con este criterio se puede utilizar el PET con Fluorodesoxiglucosa¹⁸ (¹⁸F-FDG).  Los resultados de los estudios realizados en los últimos 5 años sugieren que las imágenes de la PET-¹⁸F-FDG podrían ser más sensibles que las IRM para mostrar un aumento en la captación de la FDG en los lóbulos temporales mediales de apariencia normal

Los autores modificaron sus criterios anteriores para incluir la evidencia de afectación bilateral de los lóbulos temporales mediales en las IRM de recuperación de la inversión atenuada por líquido en  la T2 ponderada. Según los criterios propuestos por los autores, en la encefalitis límbica no es necesario tener en cuenta el estado de los anticuerpos ya que tiene un origen autoinmune definido, porque la encefalitis límbica inmunomediada puede ocurrir sin autoanticuerpos detectables.

Sin embargo, la medición de los autoanticuerpos sigue siendo importante por dos razones: su presencia distingue el subgrupo inmunológico al que pertenece la encefalitis límbica, con comorbilidades, asociación tumoral y pronóstico, que podrían diferir según el autoanticuerpo; y, en los pacientes que no responden a los criterios indicados, la detección de autoanticuerpos establece el diagnóstico de encefalitis límbica autoinmune.

El cuadro clínico de la encefalitis límbica se caracteriza por el rápido desarrollo de confusión, déficit de la memoria de trabajo, cambios de humor y, con frecuencia, convulsiones. El desarrollo subagudo de la pérdida de la memoria a corto plazo se considera el sello distintivo de la enfermedad, pero puede pasar desapercibido por la presencia de otros síntomas.

El análisis del LCR muestra una pleocitosis linfocítica de leve a moderada (por lo general <100 leucocitos/mm³) en el 60-80% de los pacientes, y un índice de IgG elevado o bandas oligoclonales en casi el 50% de los casos. Entre todos los subtipos inmunológicos de la encefalitis límbica, los pacientes con anticuerpos LGI1 presentan con menor frecuencia pleocitosis del LCR (41%) o concentraciones de proteínas elevadas en el LCR (47%); rara vez tienen síntesis intratecal de IgG. En estos pacientes, la ausencia de cambios inflamatorios en el LCR podría inicialmente sugerir una encefalopatía no inflamatoria.

Con frecuencia, las IRM muestran una señal aumentada en las imágenes FLAIR de la T2 ponderada, en la cara medial de los lóbulos temporales. A pesar de que la encefalitis límbica puede ocurrir con signos de afectación unilateral en las IRM (o ser normal) los autores no consideran a estos casos como una encefalitis límbica definida, a menos que posteriormente se detecten anticuerpos específicos. La razón para esto, dicen, es que varios trastornos no inmunológicos podrían provocar anormalidades unilaterales similares en las IRM, incluso convulsiones, encefalitis por el virus del herpes simple o gliomas, entre otros. Los hallazgos de de IRM en pacientes inmunocomprometidos con encefalitis por el virus 6 del herpes simple humano pueden simular el cuadro de la encefalitis límbica autoinmune, pero el contexto clínico es diferente y orienta el diagnóstico.

Por el contrario, los hallazgos en la encefalitis por el virus del herpes simple están menos limitados al sistema límbico, pueden ocurrir con cuadros hemorrágicos y suelen mostrar anormalidades de difusión y captación del contraste restringidas. Algunos indicios demográficos y clínicos podrían sugerir una respuesta inmune subyacente de la encefalitis límbica, pero los subtipos inmunológicos pueden establecerse solamente por la determinación de los anticuerpos.

Es importante diferenciar los subtipos inmunológicos porque se asocian con anticuerpos onconeuronales mucho menos sensibles a la inmunoterapia que los asociados con los anticuerpos de la superficie celular. Los anticuerpos onconeuronales más frecuentes en la encefalitis límbica son Hu y Ma2, y los pacientes que tienen estos anticuerpos tienen casi siempre un cáncer subyacente.

Por el contrario, los anticuerpos de la superficie neuronal que se asocian con mayor frecuencia a la encefalitis límbica son los anticuerpos de los receptores LGI1, GABA y AMPA. La frecuencia y el tipo de tumores varían de acuerdo al anticuerpo.

Los anticuerpos contra el antígeno intracelular glutámico descarboxilasa (GAD) aparecen en un subgrupo de pacientes con encefalitis límbica. Estos pacientes son principalmente mujeres jóvenes (edad media 23 años), predominan las convulsiones y no hay evidencia de cáncer. Sin embargo, el riesgo de cáncer, por lo general el carcinoma de pulmón de células pequeñas o el timoma, es más elevado entre los pacientes con anticuerpos GAD y encefalitis límbica >50 años que tienen concomitante anticuerpos contra el receptor GABAB.

Encefalomielitis aguda diseminada y otros síndromes con características de desmielinización en la resonancia magnética

La encefalomielitis aguda diseminada es una enfermedad inflamatoria monofásica del SNC que ocurre principalmente en los niños y los adultos >40 años. El trastorno puede estar precedido por una infección sistémica aguda o la vacunación. Se caracteriza por un grado variable de encefalopatía (un criterio obligatorio para el diagnóstico definitivo), y otros signos neurológicos, como la parálisis de los nervios craneanos, la ataxia, la hemiparesia, la mielopatía o la neuritis óptica.

El análisis del LCR muestra típicamente una pleocitosis leve (<50 linfocitos/mm3), pero las bandas oligoclonales en el LCR son poco frecuentes (<7% de todos los casos). Las IRM del cerebro muestran múltiples anomalías de gran tamaño (>2 cm) en la formación de imágenes FLAIR de la T2 ponderada que pueden estar presentes en la sustancia blanca supratentorial, los ganglios basales, el tronco cerebral, el cerebelo y la médula espinal, con o sin refuerzo de contraste. No hay biomarcadores específicos de la encefalomielitis aguda diseminada; se han criterios para los niños.

Criterios de diagnóstico para la encefalomielitis aguda difusa

El diagnóstico se establece cuando se cumplen los 5 criterios siguientes:

1 Un primer evento clínico multifocal del SNC de presunta causa desmielinizante inflamatoria

2 Encefalopatía que no puede ser explicada por la fiebre

3 IRM del cerebro anormal:
• Lesiones difusas, mal delimitadas, grandes (> 1-2 cm) que comprometen sobre todo a la sustancia blanca cerebral
• Lesiones en la sustancia blanca hipointensas en T1 (casos raros)
• Posibles alteraciones en la profundidad de la sustancia gris (por ej., tálamo o ganglios basales)

4 No hay signos clínicos o en las IRM nuevos después de 3 meses de iniciados los síntomas

5 Exclusión razonable de causas alternativas

De acuerdo con estos criterios, uno de los requisitos para confirmar la encefalomielitis aguda diseminada es la falta de nuevos hallazgos clínicos y en las IRM después de 3 meses de iniciados los síntomas. Excepto para este criterio (que no puede ser inicialmente predicho), los autores consideran que el resto de los criterios son lo suficientemente firmes como para establecer que los pacientes que cumplen con ellos tienen una encefalomielitis aguda diseminada probable y se puede iniciar la inmunoterapia.

Existe evidencia de que los anticuerpos contra la glucoproteína oligodendrocita de la mielina  (MOG) pueden producirse transitoriamente en casi el 50% de los niños con encefalomielitis aguda diseminada. En la actualidad, la inclusión de los anticuerpos MOG en los criterios diagnósticos para la encefalomielitis aguda diseminada no se consideran por 2 razones: los anticuerpos pueden estar presentes en los trastornos con encefalopatía desmielinizante pero no tienen las características de la enfermedad en las IRM o, los centros asistenciales donde se atienden los en los pacientes con trastornos desmielinizantes sin encefalopatía no tienen la posibilidad de hacer las pruebas de anticuerpos.

El síndrome de Susac es un diagnóstico diferencial raro pero importante en los pacientes que cumplen con los criterios para una EA posible y tienen signos de desmielinización en las IRM. El síndrome se considera una vasculopatía autoinmune que provoca trombosis de los pequeños vasos en 3 niveles: cerebro, retina u oído interno. En una revisión de 304 casos del síndrome de Susac, 230 (76%) pacientes presentaban encefalopatía, pero la participación simultánea de los 3 niveles al comienzo de la enfermedad ocurrió solo en 31 de los 247 (13%) pacientes.

El diagnóstico se basa en la presencia de oclusiones en las ramas de la arteria de la retina en la retiinofluoresceinografía, y en los hallazgos de las IRM que incluyen lesiones en bola de nieve─como agujeros en la parte central del cuerpo calloso y otras anomalías periventriculares de la materia blanca en la formación de las imágenes FLAIR de T2. Estos hallazgos en las IRM son diferentes de los que se observan en la encefalomielitis aguda diseminada, y en el contexto de la encefalopatía son muy sugestivos del síndrome de Susac.

Encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA

La encefalitis por anti-receptor NMDA suele ser reconocida por sus manifestaciones clínicas y se asocia con anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 del receptor NMDA en el LCR. Estos anticuerpos son muy específicos y su patogenicidad ha sido demostrada en neuronas cultivadas en modelos in vivo. En un estudio de observación multicéntrico de 577 pacientes se comprobó que la enfermedad afectaba sobre todo a los individuos jóvenes <45 años (549 [95%] <45 años y 211 [37%] <18 años), con un predominio del sexo femenino de 4:1.

Este predominio del sexo femenino fue menos evidente en los niños <12 años y los adultos >45 años. La frecuencia de un tumor subyacente varió con la edad y el sexo, oscilando entre 0-5% en los niños <12 años (de ambos sexos) hasta 58% en las mujeres >18 años (por lo general con teratoma de ovario). Los adultos >45 años tienen menor frecuencia de tumores (23%) y generalmente son carcinomas y no teratomas. Los adolescentes y los adultos suelen presentar conductas anormales (psicosis, delirios, alucinaciones, agitación, agresión o catatonía) con irritabilidad e insomnio, seguidos por la disfunción del habla, disquinesias, déficits de memoria, inestabilidad autonómica y disminución del nivel de conciencia.

Las convulsiones pueden tener lugar en cualquier momento durante la evolución de la enfermedad, pero en los varones tienden a ocurrir más tempranamente. En el estudio de observación de cohorte antes mencionado, los niños pequeños, comparados con los adolescentes y adultos, tuvieron mayor frecuencia de convulsiones.

Independientemente de la edad y la presentación del paciente, el cuadro clínico a las 3-4 semanas después del inicio de los síntomas fue similar en la mayoría de los casos. Hacia el final del primer mes, 498 (87%) de los 571 pacientes tenían ≥4 de los siguientes síntomas, (de mayor a menor frecuencia): comportamiento y cognición anormales; déficit de memoria; trastornos del habla; convulsiones; movimientos anormales (disquinesias orofaciales, de las extremidades o troncales); pérdida de la conciencia o disfunción autonómica; hipoventilación central y ataxia cerebelosa o hemiparesia.

Solo 6 pacientes (1%) tuvieron una sola clase de síntomas. Sobre la base de estos datos, y mientras se espera el resultado de los anticuerpos IgG anti-GluN1, los autores consideran que el diagnóstico está confirmado si se comprueba que el paciente con una encefalopatía rápidamente progresiva sufre una encefalitis anti-receptor NMDA probable, siempre que satisfaga los criterios que se muestran en el siguiente panel.

Criterios diagnósticos de encefalitis por anti-receptor NMDA

Encefalitis anti-receptor NMDA probable*
El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen 3 de los siguientes criterios:

1 Inicio rápido (menos de 3 meses) de al menos 4 de los 6 grupos de síntomas principales siguientes:
• Comportamiento anormal (psiquiátrico) o disfunción cognitiva
• Disfunción del habla (habla apresurada, reducción verbal, mutismo)
• Convulsiones
• Trastorno del movimiento, disquinesias, o rigidez/posturas anormales
• Disminución del nivel de conciencia
• Disfunción autonómica o hipoventilación central

2 Por lo menos 1 de los siguientes resultados de los estudios de laboratorio:
• EEG anormal (actividad lenta difusa focal o desorganizada, actividad epiléptica o signos cepillo delta-extreme)
• LCR con pleocitosis o bandas oligoclonales

3 Exclusión razonable de otros trastornos
El diagnóstico también puede hacerse en presencia de 3 de los grupos de síntomas anteriores acompañados por un teratoma sistémico

Encefalitis por anti-receptor de NMDA definida*

El diagnóstico puede realizarse en presencia de ≥1 de los 6 grupos principales de síntomas y anticuerpos anti-GluN1,† después de la exclusión razonable de otros trastornos

* Los pacientes con antecedentes de encefalitis por el virus herpes simplex en las semanas anteriores podrían tener una recaída de síntomas neurológicos mediados por la inmunidad (encefalitis post-virus herpes simplex).
† La determinación de anticuerpos debe incluir pruebas de LCR. Si solo pueden hacerse análisis en suero, deben incluirse pruebas para procesos inflamatorios en el LCR (por ej., inmunohistoquímica de tejidos o neuronas vivas, además de pruebas en células).

El déficit de memoria es común pero fue excluido por los autores como criterio porque dificulta su evaluación en los pacientes con psicosis o agitación, o en los niños pequeños. La hemiparesia y la ataxia cerebelosa no están incluidas porque estos síntomas son menos frecuentes y si ocurren afectan predominantemente a los niños junto con otros síntomas. En los pacientes que cumplen con estos criterios debe iniciarse la inmunoterapia y la búsqueda de una neoplasia (de acurdo al sexo y la edad).

En un análisis prospectivo de datos de un estudio de observación de una cohorte, 425 (80%) de 532 pacientes con encefalitis por anti-receptor NMDA cumplían con esos criterios dentro del primer mes de iniciados los síntomas, incluyendo 254 (74%) de 342 sin teratoma y 171 (90%) de 189 con teratoma. Los pacientes con síntomas parciales que podrían perderse siguiendo estos criterios iniciales serán identificados mediante una el análisis de los anticuerpos.

Los anticuerpos también deben buscarse en el análisis del LCR. El riesgo de diagnósticos negativos o positivos falsos existe si solamente se utiliza el suero. Los resultados de otros 3 estudios han mostrado que los análisis en el suero son menos consistentes o muestran anticuerpos en los pacientes sin encefalitis por anti-receptor NMDA o con trastornos mediados por la inmunidad.

En los pacientes con síntomas de recaída después de una encefalitis por herpes simple es obligatorio hacer el análisis del LCR para detectar anticuerpos anti-receptor NMDA. Esa forma de recaída de la encefalitis por herpes simple es un trastorno autoinmune que a veces no se distingue del síndrome completo de la encefalitis por anti-receptor NMDA y afecta al 20% de los pacientes con encefalitis por herpes simplex, y se manifiesta con coreoatetosis de aparición reciente (sobre todo en niños) o síntomas psiquiátricos (principalmente en adultos y adolescentes) en unas semanas o, y en raras ocasiones, meses después de la infección viral. Además de los anticuerpos anti-receptor NMDA algunos pacientes desarrollan anticuerpos contra el receptor GABA o el receptor 2 de la dopamina.

Encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff

Esta encefalitis se caracteriza por su presentación subaguda en menos de 4 semanas, con alteración progresiva de la conciencia junto con ataxia bilateral principalmente simétrica y, oftalmoparesia. El síndrome suele estar precedido por un cuadro infeccioso, y sigue un curso monofásico con buena evolución.

Por otra parte, a menudo los pacientes desarrollan anomalías pupilares, parálisis facial bilateral, signo de Babinski y parálisis bulbar. Puede ocurrir debilidad generalizada de las extremidades, que se superpone con las características del LCR del síndrome de  Guillain-Barré. Hay pleocitosis en el 45% de los pacientes. En general, la IRM cerebral es normal pero el 23% de los pacientes presenta anormalidades del tronco cerebral en las imágenes FLAIR de la T2ponderada.

La mayor parte de los criterios propuestos para la encefalitis de Bickerstaff incluyen la tríada estado mental anormal, oftalmoplejía externa bilateral y ataxia. Los anticuerpos IgG anti-GQ1b son muy específicos de este trastorno y del síndrome Miller-Fisher relacionado, lo que hace que algunos médicos los agrupen bajo el término síndrome del anticuerpo GQ1b.

Los autores concuerdan con los criterios propuestos en el año 2014, que no especifican la necesidad de la detección de los anticuerpos GQ1b para establecer el diagnóstico definitivo de encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff debido a que hasta en un 32% de los pacientes la medición de estos anticuerpos es indetectable. Sin embargo, permite confirmar el diagnóstico en pacientes con síndromes incompletos o síntomas atípicos, o cuando la alteración del estado mental impide la evaluación de la ataxia.

La complejidad ocasional del diagnóstico diferencial se ve ejemplificada en el tercer caso del informe original de Bickerstaff y Cloake, en el que es probable que la medición de los anticuerpos GQ1b y anti-receptor NMDA (no disponibles en esa época) habría aclarado el diagnóstico, ya que se trataba de una mujer de 24 años que estaba internada para someterse a una quistectomía ovárica y presentaba síntomas del tronco cerebral, convulsiones, hipertermia, psicosis y episodios de excitación maníaca alternando con catatonia de 2 meses de duración.

Los trastornos que deben ser considerados para el diagnóstico diferencial de la encefalitis de Bickerstaff son la romboencefalitis por Listeria, la encefalitis EV71 infantil, la encefalitis del tronco cerebral paraneoplásica y posinfecciosa, la inflamación linfocítica crónica con respuesta perivascular pontina sensible a los esteroides (CLIPPERS), la neurosarcoidosis y el linfoma primario del SNC.

Criterios diagnósticos para la encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff

Encefalitis de Bickerstaff probable
El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen los siguientes criterios

1 Inicio subagudo (progresión subaguda de menos de 4 semanas) de todos los síntomas siguientes:
• Disminución del nivel de conciencia
• Oftalmoplejía externa bilateral
• Ataxia

2 Exclusión razonable de causas alternativas

Encefalitis de del tronco cerebral de Bickerstaff definida
El diagnóstico puede realizarse en presencia de anticuerpos anti-GQ1b incluso si la oftalmoplejía bilateral externa es incompleta, la ataxia no puede ser evaluada o, si la recuperación ha ocurrido dentro de las 12 semanas después del inicio

Determinación de anticuerpos: consideraciones clínicas y advertencias

La detección de autoanticuerpos específicos establece el diagnóstico definitivo de EA, identifica los subtipos inmunológicos de la encefalitis límbica y ayuda al diagnóstico diferencial de los casos clínicos atípicos. Por lo tanto, los autores manifiestan que la medición de los anticuerpos es un paso crucial para el diagnóstico definitivo de muchos tipos de EA y los médicos deben ser conscientes de las potenciales dificultades para interpretar los resultados.

Varios conceptos que se aplican para los anticuerpos onconeuronales clásicos o GAD no son aplicables a los anticuerpos anti proteínas de la superficie celular neuronal. Los anticuerpos onconeuronales y GAD están dirigidos a las proteínas intracelulares y debido a que están presentes en el suero y el LCR, y a que sus epítopes son lineales, son detectables con muchas técnicas, entre ellas ELISA, inmunotransferencia e inmunohistoquímica.

Por el contrario, los anticuerpos contra las proteínas de la superficie celular neuronal tienen propiedades diferentes que hay que tener en cuenta para una mejor comprensión de las pruebas más apropiadas para su uso e interpretación de sus resultados. A continuación, se discuten estas cuestiones y algunas advertencias más generales aplicables a la detección de los autoanticuerpos.

Antígenos conformacionales
La mayoría de los anticuerpos contra las proteínas de la superficie celular neuronal reconocen los epítopes diana solamente si se expresan en su conformación nativa. Las técnicas que cumplen con este requisito son ensayos basados en células (utilizados por la mayoría de los laboratorios clínicos), la inmunohistoquímica de secciones de cerebro adaptada a las proteínas de membrana (disponible en el comercio; a veces se usa como una prueba confirmatoria) y la inmunocitoquímica de los cultivos de las neuronas del hipocampo de roedores vivos (solo utilizada en laboratorios de investigación).

Precisión molecular
Los antígenos diana de los autoanticuerpos pueden estar compuestos por varias subunidades. Los anticuerpos contra cada una de las subunidades pueden tener diferente significado clínica y consecuencias. Por ejemplo, el receptor NMDA es un heterotetrámero compuesto por 2 subunidades GluN1 y 2 subunidades GluN2/3. La detección de anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 es un signo de encefalitis por anti-receptor NMDA. Por el contrario, muchos anticuerpos contra los epítopes lineales de GluN2 o GluR ε2 han sido identificados en muchos trastornos diferentes y su significado clínico es incierto.

La precisión molecular es importante para los anticuerpos del complejo de canales de potasio voltaje dependiente (VGKC). Esta denominación fue adoptada por algunos investigadores después de haberse demostrad que el antígeno diana no era el mismo VGKC sino las proteínas LGI1 y la proteína símil 2 asociada a la contactina (CASPR2), formando un complejo con el VGKC. Los anticuerpos contra LGI1 y CASPR2 tienen asociaciones con el síndrome bien definidas. Por el contrario, los estudios de radioinmunoensayo han demostrado que los anticuerpos contra el complejo VGKC que no se dirigen contra LGI1 o CASPR2 no son síndromes específicos y no pueden ser utilizados como prueba de una patogénesis inmunomediada.

Clases de inmunoglobulina
Los anticuerpos asociados a la EA son anticuerpos IgG. La detección de los anticuerpos IgA o IgM contra cualquiera de los antígenos intracelulares no tiene un significado claro. Por ejemplo, mientras que los anticuerpos IgG contra la subunidad GluN1 del receptor NMDA son específicos de la encefalitis por anti-receptor NMDA, los anticuerpos IgM o IgA han sido reportados en el suero del 10% de los pacientes con trastornos diferentes y en una proporción de personas sanas similar.

Estudios en el líquido cefalorraquídeo
El análisis del LCR representa un papel importante en todos los criterios diagnósticos para la encefalitis, incluyendo la encefalitis infecciosa, y tiene un papel similar en la detección de los autoanticuerpos en los casos sospechosos de EA.

La detección de anticuerpos en el LCR es importante por 4 razones:

1) la mayoría de los pacientes con EA tiene anticuerpos en el LCR y los anticuerpos importantes solo pueden hallarse en el LCR─por ej., hasta el 14% de los pacientes con encefalitis anti-receptor NMDA tiene anticuerpos en el LCR pero no en el suero.

2) el grupo de anticuerpos en el LCR y el suero puede ser diferente en el mismo paciente (por ej., anti-receptor NMDA en el LCR y el suero y anti-receptor GABAA solamente en el suero), y en este contexto, los diferentes anticuerpos en el LCR generalmente determinan el cuadro clínico.

3) para algunos trastornos como la encefalitis por anti-receptor NMDA, la concentración de anticuerpos en el LCR se correlaciona mejor con el curso clínico que con las concentraciones del anticuerpo en el suero.

4) la prueba de anticuerpos neuronales en el suero y los ensayos realizados en las células podrían dar lugar a resultados positivos falsos o negativos falsos; este problema rara vez ocurre con el análisis del LCR. Ante la sospecha de EA, sobre la base de estos datos y mientras se esperan los resultados de los estudios de otros autoanticuerpos, los autores recomiendan incluir el análisis de anticuerpos tanto en el LCR como en el suero.

Estos conceptos influyen en el manejo del paciente. El enfoque de hacer el análisis de anticuerpos primero en el suero y recién si es negativo después en el LCR podría retrasar el diagnóstico. Si la prueba en el suero es positiva pero es negativa en el LCR, o si el cuadro clínico no se corresponde con el anticuerpo identificado, se debe considerar la posibilidad de haber obtenido un resultado de laboratorio  no relacionado con el síndrome o, un resultado positivo falso.

En estos casos, se debe contactar con el laboratorio para volver a hacer el análisis de las muestras o para hacer otras pruebas confirmatorias (por ej., el inmunohistoquímica cerebral o, cultivo de neuronas). Finalmente, las decisiones terapéuticas durante la evolución de la enfermedad deben basarse más en la evaluación clínica que en el título de los anticuerpos. Si bien los títulos podrían correlacionarse con la clínica, esta correlación no es perfecta y a menudo los anticuerpos continúan detectándose después de la recuperación clínica.

Anticuerpos en los trastornos desmielinizantes que se superponen a la encefalitis por anti-receptor NMDA
Cerca del 4% de los pacientes con encefalitis por anti-receptor de NMDA desarrolla 3 síndromes diferentes que pueden ocurrir por separado o simultáneamente. Cada síndrome se relaciona con un mecanismo patogénico distinto, como la encefalitis por anti-receptor NMDA junto con los síndromes relacionados con MOG o la acuaporina 4 (AQP4).

En la práctica, los médicos deben tener en cuenta que un trastorno desmielinizante puede presentarse como un cuadro de EA y que los síndromes pueden superponerse. Los pacientes con un trastorno desmielinizante y características atípicas del trastorno (por ej., disquinesias o manifestaciones psiquiátricas prominentes), o los pacientes con encefalitis por anti-receptor NMDA con características atípicas (por ej., neuritis óptica o desmielinización en la IRM) deben ser estudiados exhaustivamente para detectar trastornos coexistentes, en lugar de considerar que se trata de una enfermedad que ha seguido un curso expansivo. Estas situaciones clínicas implican la necesidad de pruebas de AQP4 y anticuerpos MOG en el suero (porque la producción intratecal de estos anticuerpos es rara), y si se sospecha encefalitis por anti-receptor NMDA, se debe hacer el análisis en el LCR y el suero.

Anticuerpos GAD en la encefalitis límbica y otros síndromes
Los anticuerpos séricos contra GAD intracelular pueden aparecer en títulos bajos en el 1% de las personas sanas y en el 80% de las personas con diabetes mellitus tipo 1. Solo los anticuerpos GAD con título elevados se asocian con trastornos autoinmunes como la encefalitis límbica y otros síndromes. La definición de título elevado depende de la técnica utilizada, pero los síntomas neurológicos generalmente ocurren con títulos que son 100-1.000 veces mayores que los observados en las personas con diabetes. Al examinar a un paciente con encefalitis límbica, los médicos deben considerar que, aunque raros, los títulos elevados de anticuerpos GAD en el suero podrían sugerir la presencia de diabetes o de otros trastornos endocrinos. En este contexto, la producción intratecal específica de anticuerpos GAD o de bandas oligoclonales en el LRC apoyan una asociación con el síndrome neurológico.

Abordaje de los pacientes sin síndromes o autoanticuerpos reconocibles

Después de excluir todos los síndromes bien caracterizados de EA (con o sin autoanticuerpos) y otros síndromes acompañados por autoanticuerpos definidos, queda un grupo de pacientes que seguirá teniendo el diagnóstico de EA posible. En los pacientes de este grupo se puede hacer el diagnóstico presuntivo de EA probable si cumplen los criterios para la encefalopatía de Hashimoto o los criterios para el diagnóstico de EA probable sin autoanticuerpos

La definición de la encefalopatía de Hashimoto se ha relacionado con una buena respuesta a los esteroides, y en consecuencia, se considera que el trastorno está mediado por la inmunidad a pesar de desconocer su fisiopatología y la ausencia de respuesta a la prednisona en el paciente del informe original. Este trastorno afecta principalmente a las mujeres de todas las edades, desde la primera a la octava década de la vida. En la mayoría de los casos (54 de 80 pacientes en una revisión de casos notificados) existen enfermedades tiroideas manifiestas o subclínicas, por lo general hipotiroidismo.

Por definición, los pacientes desarrollan una encefalopatía que puede estar asociada a convulsiones (56 de 85 pacientes examinados), mioclonías, (32 pacientes), alucinaciones (31 pacientes) y episodios símil accidente cerebro vascular (23 pacientes) con LCR normal o inespecífico y anormalidades en la IRM cerebral. La mayoría de los pacientes informados (66 de 69 pacientes tratados con corticosteroides. con o sin levotiroxina) mejoraron; sin embargo, este resultado es el esperado si se considera la definición del trastorno, al cual se le cambió su denominación en 2006 por la de encefalopatía sensible a los esteroides con tiroiditis autoinmune.

Los pacientes que tienen una encefalopatía inespecífica con enfermedad tiroidea manifiesta o subclínica, o tienen anticuerpos antitiroideos y no se halla una explicación mejor para los síntomas pueden ser sometidos a una prueba de esteroides.

Sin embargo, los anticuerpos tiroideos no son específicos de la encefalopatía de Hashimoto porque están presentes hasta en el 13% de los individuos sanos (27% en las mujeres de raza blanca >60 años) y en los  pacientes con otros trastornos por EA. Del mismo modo, los anticuerpos enolasa α han sido identificados hasta en el 68% de los pacientes con encefalopatía de Hashimoto, pero no se pueden utilizar como un biomarcador de la enfermedad ya que han sido detectados en las personas sanas y en pacientes con otros trastornos inmunológicos.

Los autores proponen el término encefalopatía de Hashimoto solo cuando la evaluación clínica rigurosa y el análisis completo de los anticuerpos neuronales bien caracterizados excluyen otras causas potenciales de encefalopatía. Debido a que no se conoce bien el mecanismo patogénico subyacente, el diagnóstico de encefalopatía de Hashimoto debería ser considerado como una EA probable.

Criterios para el diagnóstico de la encefalopatía de Hashimoto

El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen los 6 criterios siguientes:
1 Encefalopatía con convulsiones, alucinaciones, mioclonías o episodios tipo ictus
2 Enfermedad tiroidea manifiesta, subclínica o leve (en general hipotiroidismo)
3 IRM cerebral normal o con anomalías inespecíficas
4 Presencia de anticuerpos antitiroideos en el suero (anticuerpos anti peroxidasa tiroidea, anti tiroglobulina)*
5 Ausencia de anticuerpos neuronales bien caracterizados

Otros síndromes mal definidos sin anticuerpos pueden ser considerados como una EA probable siempre que satisfagan los criterios para las encefalopatís comunes sin autoanticuerpos. Al considerar estos criterios, debe tenerse en cuenta que:

1) la ausencia de pleocitosis no descarta la EA (por ej., el 59% de los pacientes con encefalitis por anticuerpos anti LGI1 no tiene pleocitosis en el LCR), la normalidad de los estudios de rutina del LCR no implica que no haya síntesis intratecal de IgG o que no haya anticuerpos en el LCR, y de hecho, casi todos los trastornos de las EA asociadas a anticuerpos se acompañan de anticuerpos detectables en el LCR.

2) la EA puede ocurrir con hallazgos normales o atípicos en la IRM

3) sobre todo en los niños; hay varios trastornos genéticos y enfermedades mitocondriales o leucodistrofias que pueden presentar anomalías en la IRM y el LCR (por ej., daño cerebral simétrico, pleocitosis) similares a los hallados en la EA, y también pueden responder a los esteroides.

Para los pacientes que cumplen los criterios para la EA probable pero no tienen bien caracterizados los autoanticuerpos es importante solicitar el estudio en el LCR y el suero en laboratorios de referencia, para detectar anticuerpos nuevos. La detección de anticuerpos en el LCR contra la superficie celular de las neuronas (incluso cuando el antígeno es desconocido) apoya firmemente el diagnóstico de EA; el significado clínico de la detección de anticuerpos solamente en el suero es menos claro (por ej., los anticuerpos anti-receptor GABAA en el suero se asocian a una amplia variedad de síntomas, algunos de clara importancia clínica. No se puede exagerar la importancia de estos estudios y supera el significado clínico de los infiltrados inflamatorios en la biopsia cerebral lo que sugiere un proceso inflamatorio pero no puede ser usado para establecer la causa autoinmune.

Para los pacientes que no satisfacen los criterios para la EA probable y no tienen autoanticuerpos (bien caracterizados o contra antígenos desconocidos de la superficie celular neuronal), o no satisfacen los criterios de cualquiera de las enfermedades y síndromes mencionados antes, la probabilidad de una causa autoinmune es menor y deben considerarse otros diagnósticos alternativos.

Hay varios trastornos autoinmunes del SNC (angeítis primaria del SNC, encefalitis de Rasmussen, síndrome de Morvan) y otras enfermedades de causa desconocida (por ej., el síndrome de epilepsia relacionada con la infección) que a menudo son considerados en el diagnóstico diferencial de la EA.

Criterios para el diagnóstico de encefalitis autoinmune probable sin autoanticuerpos

El diagnóstico puede realizarse cuando se cumplen 4 de los siguientes criterios

1 Progresión rápida (<3 meses) del déficit de la memoria de trabajo (pérdida de la memoria a corto plazo), estado mental alterado, o síntomas psiquiátricos

2 Exclusión de los síndromes de EA definida (por ej., encefalitis límbica típica, encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff, encefalomielitis aguda diseminada)

3 Ausencia de autoanticuerpos bien caracterizados en el suero y el LCR, y al menos 2 de los siguientes criterios:
• Alteraciones en las IRM sugerentes de EA*
• Pleocitosis en o bandas oligoclonales en el LCR o un índice IgG elevado, o ambos*
• La biopsia cerebral muestra infiltrados inflamatorios y descarta otros trastornos (por ej., un tumor)

4 Exclusión razonable de causas alternativas

*Algunos trastornos mitocondriales heredadas y metabólicos pueden presentarse con anomalías simétricas o asimétricas en las IRM.

Implicancias y dirección de las futuras investigaciones

Los autores expresan: “hemos demostrado que es posible hacer un diagnóstico diferencial lógico de la EA utilizando criterios basados en la clínica neurológica convencional y en pruebas de evaluación diagnóstica estándar (IRM, EEG y estudios del LCR).” A través de este enfoque, agregan, los niveles de evidencia de EA probable y definida pueden alcanzarse precozmente y permitir el inicio de una terapia rápida, con la posibilidad de definir un ajuste del diagnóstico y el tratamiento una vez que se dispone de los resultados de las pruebas de anticuerpos.

Para muchos de estos trastornos la evidencia es limitada. La indicación de inmunoterapia escalonada, que incluye tratamientos de primera línea (esteroides; Ig intravenosa, plasmaféresis o, ambos), seguidos, si no hay respuesta clínica, de la terapia de segunda línea (rituximab, ciclofosfamida u otro) se utiliza a menudo en para la encefalitis por anti-receptor NMDA y otros tipos de EA, pero cada vez más se considera al rituximab como una terapia de primera línea.

Sin embargo, no todos los síndromes de EA necesitan un enfoque similar. Por ejemplo, los pacientes con encefalitis límbica y anticuerpos LGI1 parecen responder más rápido y mejor a los esteroides que los pacientes con encefalitis anti-receptor NMDA. Sin embargo, los resultados a largo plazo parecen ser mejores para aquellos con emcefalitis anti-receptor NMDA.

“Reconocemos la necesidad de futuras investigaciones”, dicen los autores, “para mejorar el diagnóstico de EA.” La lista de EA en los niños es diferente de la de los adultos. Cuanto más pequeños son los niños más difícil es reconocer los síndromes específicos de EA, lo que sugiere que las guías para la EA pediátrica dependerán más de las pruebas de anticuerpos y otros estudios complementarios que las guías basadas en el síndrome mencionadas en este Trabajo de Posición.

Por el contrario, la evaluación clínica de la EA en personas de edad avanzada (>65 años) tiene otro grupo de desafíos impuestos por la elevada  frecuencia de los cambios cerebrales en este grupo causados por los trastornos no mediados por la inmunidad, o por la coexistencia de trastornos relacionados con la edad que pueden afectar la memoria y la cognición.

Otras áreas para mejorar serán dictadas por la experiencia clínica acumulada, el mejoramiento de los diagnósticos diferenciales con las enfermedades que se asemejan a la EA y la mayor accesibilidad a las pruebas de anticuerpos con una respuesta más rápida, al mismo tiempo que se deben tener en cuenta las advertencias para interpretar algunas de estas pruebas.

*Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti....000.ENCEFALITIS